苍耳子综合评价与风险控制措施的探讨

胡燕　王景霞　张力　黄举凯　杨晓晖　孙桂波　高学敏　孙晓波

[摘要]该文通过查阅国内外文献，对苍耳子的功效、古今文献毒性记载及近年来相关毒性实验研究进行系统回顾，初步总结了与苍耳子安全性相关病例临床特点及影响因素，提出苍耳子肝肾损伤是其主要安全风险，神经毒性及心脏毒性临床不良事件亦有报道但目前动物实验研究较少；外用或者内服自采未经炮制的苍耳子导致皮肤反应病例时有发生，严重者引起剥脱皮炎。笔者建议规范临床用药，避免患者轻信偏方使用未经炮制的药材，临床医师严格按照药典推荐用法用量处方，并注重安全信号积累，同时加强毒性物质基础、毒性机制和增效减毒等研究，充分发挥疗效同时减少苍耳子临床不良反应。

[关键词]苍耳子； 有效性； 不良反应； 安全用药； 风险控制

[Abstract]By retrieving domestic and foreign literatures， the authors provided a systematic review for effects of Xanthii Fructus， toxicity recorded in ancient/current literatures and relevant toxicological experience， and summarized clinical characteristics of clinical cases related to Xanthii Fructus and influencing factors In addition to liver and kidney injuries as the major side effects of Xanthii Fructus， neurotoxicity and cardiotoxicity of Xanthii Fructus were also common clinical adverse events However， there have been a few animal experimental studies so far Oral administration and external application with Xanthii Fructus have often caused skin reactions， even such severe cases as exfoliative dermatitis The authors suggested standardizing the clinical medication， avoiding to use untreated prescriptions and unprocessed herbs， ensuring the effective and safety use of Xanthii Fructus in strict accordance with the recommended dosage and usage in pharmacopeia， paying attention to the accumulation of safety signals， strengthening studies on toxic substance， toxicity mechanism， and synergy and attenuation effects

[Key words]Xanthium sibiricum； effectiveness； adverse reaction； safe medication； risk control

蒼耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr的干燥成熟带总苞的果实。《中国药典》2015 年版[1]载苍耳子具有散风寒、通鼻窍、祛风湿功效，用于风寒头痛，鼻塞流涕，鼻渊，风疹瘙痒，湿痹拘挛，常规用量为3～10 g。为历代治疗鼻渊、头痛的要药。随着苍耳子临床的广泛应用、新剂型的不断研发，以及我国药物警戒体系的不断完善，其不良事件屡有报道。为全面系统评价其安全性问题，笔者从苍耳子源流品种考证、古今文献毒性记载及毒性研究等内容进行分析，提出控制用药风险的相关对策。

1源流考证及古籍研究

考证苍耳子之渊源，苍耳果实入药，始于《神农本草经》，名“枲耳实”，载于草部中品，云：“味甘温，主风头寒痛，风湿周痹，四肢拘挛痛，恶肉死肌，久服益气，耳目聪明，强志轻身，一名胡，一名地葵[2]。”苍耳作药名，始于唐代孙思邈《备急千金要方·食治》，并作为本品正名沿用至今。历代本草、方书记载由于命名标准的不同，苍耳子异名很多，从汉至明清时期，多以葈耳实、苍耳子、葈耳、苍耳为正名：葈耳实《神农本草经》、苍耳子《备急千金要方》、苍耳《全国中草药汇编》、葈耳宋·苏颂《本草图经》。自清以后，以苍耳子为正名者居多，且一直沿用至今。现《中国药典》、《中药大辞典》、《中华本草》、《中国药材学》等均以苍耳子为本品。苍耳属全世界约25种，中国有4种2变种[3]，根据我国地域差异，北方多使用苍耳，南方多使用蒙古苍耳（东北苍耳），如《证类本草》形容滁州苍耳图示根粗壮，具须根，包容瘦果的总苞较大，2种所含成分说法不一[45]；东北苍耳子X mongolicum Kitag和苍耳子X sibiricum虽为同科同属植物，主要成分相同，但相对含量差异[6]，且前者并未记载可药用[7]，应予区分。2015年版《中国药典》[1]记载品种为苍耳X sibiricum。

究其毒性，苍耳子在《神农本草经》中被列为中品，至《本草品汇精要》首载苍耳子“有小毒，气厚味薄，阳中之阴”，始云“有毒”。此后很多主流文献本草均有记载其毒性，如《本草汇言》载葈耳实“味甘、微苦，气温、有小毒”。《神农本草经疏》、《药性通考》载葈耳实“味苦、甘，温；叶味苦、辛，微寒，有小毒”。《中国药典》2015 年版[1]、《中华本草》等现代文献亦提及其毒性。古籍对苍耳子的用药禁忌记载多为“忌猪马肉、米泔”，如《本草述校注》注“忌猪肉及米泔”，《药性纂要》曰“忌猪肉及风，犯之遍身发赤丹”，《日用本草》记载“马肉、苍耳、生姜，同食，令人生气嗽”。《本草从新》曰“散气耗血，虚人勿服”。只有少数典籍记载苍耳子无毒，如《本草汇纂》载苍耳子“味苦而甘，气温无毒”，《权曰》“甘，无毒”，《救荒本草》“又云无毒 ”。综上所述，历代主流本草多记载“苍耳子，有毒”，这与目前药典认识是一致的。endprint

2方法与结果

21文献来源

中文文献通过检索中国期刊全文数据库CNKI，中国生物医学文献数据库CBM，维普中文科技期刊数据库VIP，万方数据库，以“苍耳子”或“苍耳”或“葈耳实”合并“毒副作用”、“不良反应”、“毒性”、“安全性”等为检索词，收集1958—2016年医药期刊中发表的有关苍耳子安全性文献356篇，英文文献通过PubMed进行检索，以"Xanthii Fructus"，"Xanthium sibiricum fruits"，"toxicity"等为检索词，共检索文献35篇。所有文献根据纳入、排除标准进行筛选。

22文献筛选

纳入标准：①明确使用苍耳子饮片；②临床报道及毒理學研究文献；③对于一稿两投、同一作者、同一内容相同的文献，取论述较全面的文献。排除标准：①综述类文献；②使用含苍耳子类中成药。

23文献筛选结果

经过上述纳入标准及排除标准共得到符合的文献79篇，其中中文文献70篇，共涉及安全性病例报告140个，毒理学研究涉及30个；英文文献9篇，主要为毒理学研究。涉及的临床不良事件主要以肝肾功能损害（共64例，占457%）、心肌、中枢神经系统及皮肤损害为主，其中严重不良反应包括急性肝坏死、急性肾功能衰竭、脑功能不可逆损伤、心源性休克，甚至出现昏迷、死亡（共6例，占43%）。

3苍耳子饮片相关安全性病例分析与评价

近年来随着临床的广泛应用，由于苍耳子生食误食、过量使用或炮制不当导致的不良事件时有报道，并有死亡的病例发生。本文通过检索1958—2016年关于苍耳子的安全性安全性文献，统计分析苍耳子出现的安全性相关问题，以期为苍耳子的临床使用提供参考。

31肝肾毒性

苍耳子临床不良事件涉及多个系统，主要以肝肾损害为主。典型病例：黄道同等[8]报道，患者男，47岁，因颈椎病自服偏方苍耳子仁15 g炒黄，日2次，5 d后出现上腹胀满、疼痛、不适，恶心呕吐，不思饮食，尿色黄量少，双下肢及面部水肿，实验室检查：血总胆红素659 μmol·L-1，1 min胆红素311 μmol·L-1，SGPT1 883单位，BUN 379 mmol·L-1，Cr 993 μmol·L-1，诊断为苍耳子中毒，中毒性肝炎，急性肝肾功能衰竭，治疗30 d后临床痊愈出院。阚卫军等[9]报道，患者男，45岁，因感冒于无证行医者处服用含195颗苍耳子的中药汤剂2 d后出现汗出，气喘，口吐白沫，组织病理学提示严重的肝细胞坏死、肾小管细胞坏死，诊断为中毒性肝病、中毒性肾病，经抢救无效死亡。34例苍耳子及其制剂致肝损害群案病例[10]报道于2010年1月—2015年12月，其均未在医生指导下服用汤剂、院内制剂（具体用药不详）等，临床表现主要为消化道症状、肝肿大、肝功能异常等等与个案报道相似。郭汉林[11]报道12例服用鲜生苍耳子中毒病例，起病急，病情重，主要表现以恶心呕吐腹泻为主，严重者出现昏迷，l 例由于误诊，死于暴发性肝功能衰竭。综合文献报道的相关病例情况，其肝肾损害临床表现多为上腹胀闷，恶心呕吐，腹痛，少尿、水肿，重者肝肾功能受损，甚至昏迷；实验室检查见血AST，ALT，Cr，TBiL等显著升高，组织病理学提示肝细胞变性、坏死，肾小管扩张、肾小管细胞坏死[12]；大多因未在医师指导下，自采、自食超剂量生、鲜及炮制不当苍耳子后2～5 d左右出现，停药、保肝保肾治疗有效，治疗时间最短 2 d，最长 3个月，多数经 15～30 d治疗临床痊愈。亦有多例救治不当死亡的病例发生[1215]。

32心肌损害

典型病例：朱晓东[16]报道，患者男，26岁，因鼻窦炎，自行一次服用苍耳子20 g，3 h后出现恶心、呕吐、乏力、胸闷、出汗、咳嗽，双肺底可闻及湿啰音，心电图示窦性心动过速，诊断为急性左心衰竭，治疗3 d后临床痊愈出院。马斌智[17]报道，患者女，65岁，因鼻窦炎服用5剂含苍耳子24 g/剂、3剂含苍耳子15 g/剂中药汤剂1 h后出现呕吐心悸头晕伴抽搐烦躁汗出，四肢无力，血压测不出，心率>160次/min，考虑药物中毒，心源性休克，室性心动过速，治疗1周后临床痊愈出院。通过分析相关心肌损害文献，总结其临床表现多有胸闷、心慌气短、头晕乏力、心律失常、左心室衰竭、甚至心源性休克，心电图多提示STT改变、窦性心动过速、室性心动过速、心脏停搏等，可能与超剂量或超疗程不合理使用有关[18]，停药、对症处理后均可治愈。

33中枢神经损害

以青少年及儿童多见，临床多表现为头晕、头痛、烦躁、嗜睡、抽搐、惊厥，甚至昏迷、意识不清。且往往病情较重，死亡率较高。典型病例：杨晓红[19]报道，患儿，男，1岁6个月，因腹泻服用苍耳子（家长自采），每日40～50粒，水煎，分2～3次口服，第3天出现呕吐，间断抽搐，实验室检查：总胆红素298 μmol·L-1，谷丙转氨酶4 853 U·L-1，谷草转氨酶5 194 U·L-1，乳酸脱氢酶5 268 U·L-1，尿素氮1307 mmol·L-1，肌酐582 μmol·L-1。脑电图：背景为弥漫性慢波，监测到频繁电发作。头部核磁：双侧大脑半球脑肿胀，诊断为苍耳子中毒并多脏器损伤。最终该患儿脑功能未能完全恢复，处于脑瘫状态。刘克勤[20]报道，6岁患儿，自行采食生苍耳子30～40粒后出现昏迷、惊厥、呼吸困难，诊断为苍耳子中毒，抢救1 d后死亡。

34皮肤损害

多因患者未经医生指导轻信偏方验方，自行内服苍耳子、外用生鲜苍耳子引起。典型病例：林睦明[21]报道，患者男，56岁，因牙龈肿痛自购苍耳子10 g焙干研末，每次5 g，隔日1次炒蛋服用，5 d后出现皮肤黏膜出血，血尿，实验室检查示血小板17×109个/L，凝血酶原时间 165 s，部分活化凝血酶原时间498 s，凝血酶时间 210 s，骨髓细胞学检查示 ：骨髓增生活跃，颗粒巨核细胞增多，诊断为药物性血小板减少性紫癜，经抗炎、输注血小板等治疗1周后临床痊愈。在此例病例中，内服苍耳子后引起皮肤黏膜、内脏出血，出现血小板减少性紫癜严重皮肤反应；实验室检查见血小板减少，出血时间延长，骨髓细胞学检查提示骨髓增生活跃，颗粒巨核细胞增多；需止血、输血治疗，病情较重，转归较差，值得引起关注。endprint

文献另报道，外用生鲜苍耳子所致不良反应多以接触性皮炎为主，可表现为皮肤瘙痒、灼热伴红斑、水疱、糜烂及渗出等皮损；严重者可出现剥脱性皮炎；实验室检查可见白细胞总数及中性粒细胞升高，苍耳子斑贴试验阳性；多在外用苍耳子2 h后出现，预后较好。典型病例：张玮[22]报道，患者女，48岁，因风湿性关节炎应用偏方单味苍耳子水煮液外敷于左右膝及腕2 h后出现红斑、水疱、糜烂及渗出，实验室检查：WBC 175×109/L，RBC 488×1012/L，PLT 155×109/L，斑贴试验结果苍耳子阳性，考虑接触性皮炎，予抗感染抗过敏治疗11 d后痊愈出院。卢俊德[23]报道，患者男，45岁，因风疹瘙痒自采新鲜苍耳子全草煎水外洗颈部4 h后出现烧灼感，红肿，皮肤剥脱，实验室检查示血白细胞1 320，中性粒细胞44%，考虑剥脱性皮炎，予抗炎对症治疗后22 d，临床治愈出院。

35其他

351炎性肌病

魏婧婧[24]报道，患者男，42岁，因鼻炎生食中药苍耳子100余粒，2 d后出现双侧大腿、双上臂、肩部肌肉对称性无力、疼痛，并呈进行性加重，行走活动受限，实验室检查：肌酸激酶6 842 IU·L-1，乳酸脱氢酶 1 079 IU·L-1，α羟丁酸脱氢酶716 IU·L-1，肌酸激酶同工酶MB 217 IU·L-1；血细胞沉降率34 mm·h-1，肌电图示肌原性损害，诊断为炎性肌病，治疗4个月后临床痊愈。

352食物中毒

华曙虹[25]报道24人误服用混有苍耳子的黄豆试制作的豆浆，其中4人（进食豆浆量约375 g）出现声音嘶哑、口渴、吞咽困难、鼻衄、嘴唇灼痛、肿胀。

353喉梗塞

张茏等[26]报道，患儿，14个月，独自在田间玩耍时误吸苍耳子后出现咳嗽声嘶，呼吸困难，伴发热，喉镜检查示声门区黄褐色异物横行坎顿，考虑苍耳子被吸入后刺入喉部软组织并嵌顿于声门区导致急性喉炎。

4毒性和机制研究

41毒性成分研究

苍耳子中所含的化学成分种类繁多，已报道的主要有挥发油、倍半萜内酯化合物、酚酸类、毒蛋白、氢醌及苷类等。倍半萜烯类具有广泛的生物学效应，包括抗菌、抗病毒、抗疟、抗肿瘤和抗炎活性[27]。水溶性苷类包括羧基苍术苷（carboxyatractyloside）和苍术苷（atractyloside），既是苍耳子有效成分，也是其主要的毒性成分。酚酸类研究表明具有良好的抗菌、抗病毒、消炎、镇痛、止咳和抗肿瘤等生物活性[28]。黄文华等[29]从苍耳子中分离鉴定出蒽醌类化合物：大黄酚（chrysophanol）、大黄素（emodin）、芦荟大黄素（aloeemodin）。

随着苍耳子临床广泛应用，有关苍耳子毒性问题引起国内学者重视，很多学者就其毒性问题开展了深入的研究，目前研究资料提示，究其毒性各学者的观点尚未统一，但大部分学者均认为苍术苷及其衍生物是苍耳子的主要毒性物质[30]。

苍耳子中水溶性苷类主要指苍术苷与羧基苍术苷[31]，国外文献报道[32]，羧基苍术苷又名二萜羧酸苍术苷或胶苍术苷，是针状晶体，分子式与相对分子质量分别为C31H44K2O18S2，82684。苍术苷具有强亲水性和弱紫外吸收，采用亲水相色谱柱用高有机流动相以反相模式分离能获得较好的分离度，分离效率高[33]，其毒性機制可能与抑制细胞的氧化磷酸化有关[34]。

42毒性机制研究

421急性毒性的研究

何芙莉等[35]报道，小鼠对苍耳子水煎醇提取液经1次灌胃给药予昆明种小鼠，结果表明最大耐受量为 0437 g（原生药）·kg-1，是人体口服剂量（9 g）的138倍。鄢良春等[36]通过大鼠1次灌胃给予苍耳子（炒）水提物最大浓度药液90，30，9 g（原生药）·kg-1，后均出现活动减少、静俯、流涎、竖毛、闭目等症状，4 h后逐渐恢复正常，测定出最大给药量为168509（原生药） kg，相当于药典推荐临床最大用药量的1 0128倍。李孝容等[37]一次性灌胃给予小鼠苍耳子不同剂量3种水提取物（生品、炒黄、炒焦），得出半数致死量（LD50）分别为生药22398，31186，20683 g·kg-1，且苍耳子对小鼠毒作用的靶器官为肝，并呈现一定的量毒关系。汪洋等[38]将小鼠均按以苍耳子毒性部位LD50 1/5，1/10，1/20的高、中、低剂量连续性灌服7 d，均出现饮食减少、活动减退等表现，高剂量组出现对外界如声音、触动的刺激反应迟缓，病检肝脏可见小叶周边脂肪变性及溶解性坏死、肝浊肿变性，肝损伤机制可能与肝脏脂质过氧化损伤有关。有文献报道[39]，通过一次性灌胃给予昆明小鼠低、中、高浓度的苍耳子水提取液（1668，1668，400 g·mL-1，相当于人用最大剂量10，100，240倍），观察呼吸系统、运动功能、惊厥发生等情况，发现只在中高剂量组可出现明显毒性反应，且多以肾脏细胞线粒体损伤为主。

422长期毒性研究

4221对肝肾的毒性盛昌翠等[40]将苍耳子生品、炒品水提取物高低剂量组（1603，984 g·kg-1）用石油醚萃取，提取贝壳杉烯苷类成分提取物，予以小鼠连续腹腔注射14 d，观察肝毒性情况，结果2组小鼠肝脏指数、血清氨基转移酶及肝脏丙二醛（MDA）的含量的测定均明显高于对照组（等体积生理盐水组），提示苍耳子中贝壳杉烯苷类成分具有肝细胞毒性，且随着剂量增加，毒性增强，苍耳子生品肝毒性最大；其机制可能与该成分引起肝细胞脂质过氧化损伤有关。刘树民等[4142]连续4周灌胃小鼠苍耳子低、中、高剂量水煎液（分别为104，520，2080 g·kg-1），各给药组血清氨基转移酶及丙二醛（MDA）含量均明显高于对照组，提示苍耳子对肝脏有脂质过氧化损伤的作用，且呈量效关系；停药2周后，苍耳子中、高剂量组AST仍显著高于空白组（等体积生理盐水组），提示大剂量苍耳子产生肝细胞毒性，肝损伤有不可逆倾向，机制可能与其影响核酸内切酶、聚合酶的活性，干扰复制的精确性，从而引发 DNA突变，影响DNA合成有关。武斌等[43]以质量浓度 2800，112 g·L-1苍耳子混悬液，每日2次，连续灌胃7，14，21，28 d观察小鼠肝脏生化指标变化及病理改变，结果苍耳子高剂量组小鼠ALT、肝脏指数等指标较对照组及低剂量组明显增高，给药28 d达峰值；停药后给药组小鼠的肝脏指数和生化指标及病理改变均有不同程度的缓解，研究提示，苍耳子具有肝毒性，且与给药浓度和时间呈现一定的相关性，病理改变为肝小叶细胞肿胀、坏死，伴炎性反应细胞浸润。国外文献报道[39]，连续12周灌胃SD大鼠苍耳子低、中、高剂量水煎液（分别为0585，1755 8，5625 g·mL-1），直到9周以后大鼠的体质量、部分血液学及生化学指标BUN，Scr才出现轻微变化；从第4周至第8周肾脏纤维早期指标血清透明质酸、血清Ⅲ型前胶原含量持续升高，动物实验研究提示即使肝脏和肾脏的病理活检未见纤维化改变，但存在肾纤维化的风险。endprint

通过动物急性毒性和长期毒性实验研究，观察其给药后一般状况、血液学指标及组织病理学检查，得出苍耳子主要可以引起动物肝肾损害，且呈现一定量时毒关系，剂量越大，给药时间越长，毒性就越强，这也提醒人们应足够重视临床长期、大剂量服用苍耳子对机体的不良影响；临床前动物毒性试验以为临床提供数据支持为目的，苍耳子药典规定用量为3～10 g，但毒理试验中常用较高染毒剂量，折合剂量远远高于临床剂量，动物实验中暴露的毒性效应也较临床试验中常见且严重，增加了毒理学动物实验到临床运用安全性评价的不确定性，建议应合理设计动物实验剂量分组，同时加强苍耳子毒性化学成分、毒性成分与有效成分关系的基础研究，建立质量标准，控制毒性成份的含量，减少不良反应发生。

4222神经系统损害虽然临床上苍耳子神经毒性不良事件屡有报道，但相关动物毒性实验研究较少。王希海等[44]采用日本大耳兔灌注苍耳子乳剂，观察其亚急性中毒情况，发现迁延性中毒死亡动物酶组织化学及病理切片电镜结果均以肝肾损害为主，而早期死亡动物则可见脑淤血、水肿等电镜表现，推测动物早期死亡原因可能与中枢神经系统损害有关；机制可能是通过激动相应受体引起神经元细胞肌醇磷脂的水解和释放，进而使钙动员和花生四烯酸的释放增加[19]。

43配伍减毒作用与机制

431与辛夷配伍

马藏等[45]通过比较苍耳子组、苍耳子与辛夷配伍组（苍耳子与辛夷的配伍比例为1∶2）小鼠急性毒性试验和药效学实验，结果苍耳子组最大耐受量（MTD）大于60 g生药/kg，苍耳子辛夷组MTD大于180 g生药/kg，且苍耳子辛夷组小鼠体质量增长高于苍耳子组和辛夷组，耳肿胀度低于苍耳子组，提示苍耳子与辛夷配伍后毒性有所减小，抗炎作用增强，起到增效减毒作用。

432与黄芪配伍

刘树民等[46]通过对比苍耳子组、苍耳子黄芪1∶1，1∶2，2∶1组小鼠在给药4周后肝脏生化指标、肝脏指数及肝微粒体中肝脏谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX），还原型谷胱甘肽（GST），丙二醛（MDA）活性检测，结果黄芪各比例组对苍耳子引起的AST，ALT升高及肝脏指数改变有明显抑制作用，苍耳子黄芪2∶1组作用最好，肝微粒体中GSHPX，GST活性增强，MDA 含量最低，研究认为黄芪各比例组对苍耳子肝毒性均有抑制作用，其中苍耳子黄芪2∶1组作用最好，其减毒机制与对抗肝微粒体生物氧化酶和药物代谢酶活性抑制有关。

44炮制减毒毒理研究

苍耳子生用有毒，需炮制减毒后才能入药，炮制方法主要有炒制、烧制、蒸制、辅料制等[47]。盛昌翠等[40]采用小鼠毒性试验，分别腹腔注射苍耳子生品、炒品的贝壳杉烯苷类成分提取物，发现苍耳子生、炒品均有明显肝毒性，但苍耳子炒品较苍耳子生品对肝脏的损伤轻，表明苍耳子炒制后具有减毒的作用。陈健明等[48]通过对苍耳子生品、炒品、炒后去刺品進行小鼠扭体镇痛实验、毒性实验及测定水浸出物含量，结果提示，炒后去刺苍耳子的水浸出物含量最高，镇痛作用最强，同时毒性最小，这与药典中规定苍耳子去刺清炒是相符合的。有学者通过采用四唑氮蓝法检测苍耳子生品及炮制品的细胞毒性，研究结果提示炮制品细胞毒性降低，抗炎作用较生品增强，考虑可能与苍耳子炮制品较生品更能抑制一氧化氮合酶过表达与一氧化氮生成有关[49]。研究报道[50]，采用超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱（UPLCQTOFMS）技术对苍耳子治疗大鼠尿液进行代谢组学分析，可发现潜在的10种毒性生物标志物，提示苍耳子扰动了大鼠正常机体代谢，这些生物标志物的变化主要与肝脏中脂质过氧化损伤、脂肪酸氧化代谢障碍有关，且损伤程度与剂量成正比。

5讨论

51与苍耳子相关安全性病例特点分析

综合分析文献涉及的病例报告，肝肾损伤是其主要风险，临床特点为：①上腹胀闷，恶心呕吐，腹痛，少尿、水肿，重者肝肾功能受损，甚至昏迷；②实验室检查血AST，ALT，Cr，TBiL等显著升高；③停药、保肝保肾治疗有效。皮肤损害亦常见，外用多表现为接触性皮炎，内服可引起血小板减少性紫癜、剥脱性皮炎等严重皮肤损害，值得引起临床关注，并重视此安全信号的积累。此外，神经系统损伤主要发生在青少年及儿童患者中，其相关性有待于进一步病例的积累和深入研究；从目前病例报告来看，特殊的值得关注的是其潜在的心肌损伤风险，但其因果关系尚难以确定，可能与超剂量或超疗程不合理使用苍耳子相关[18]值得临床进一步积累信号与关注。

52可能风险因素分析

521患者因素

患者本身缺乏专业基础知识，常擅自自采、生用苍耳子，多为偏方及所谓的验方；亦或因自身体质、个体差异，口服或外用苍耳子后易出现变态反应；儿童因年龄较小，神经系统发育不完全，易出现误食、误吸，主要表现以神经系统损害、急性喉炎为主，应加强儿童看护及教育，防止采摘食用有毒植物。

522药物因素

苍耳子生品有毒，临床不良事件多与使用未炮制的生品或炮制不当苍耳子相关，且因多为偏方、验方，药物剂量超出药典规定，导致严重不良反应。临床上常易混淆的伪品有东北苍耳子和蒙古苍耳，虽文献尚未报道两者相关毒性研究，临床上也未出现品种混淆不良事件，但同科同属植物东北苍耳子经证实与苍耳子在主要成分上基本相同，相对含量存在一定差异[6]，蒙古苍耳与苍耳子成分差异较大[51]，因此二者不可混用。

523医生因素

医师处方时存在未按药典规定超剂量、超疗程使用、医师用药前忽略询问患者过敏史、家族史、用药史、原患疾病及心、肝、肾功能情况等均是影响苍耳子安全性的重要风险因素。

53控制风险对策

531加强患者安全用药意识教育，严格在医师指导下合理使用

加强公众对苍耳子合理使用知识的宣传和教育，不要盲目相信偏方、验方，不使用未炮制或炮制不当药材；加强对儿童看护，防止误吸、误食，预防肝损伤和神经毒性；老年及心肝肾功能不全慎用；儿童、过敏体质等亦慎用。endprint

532规范临床用药，医师严格按照药典规定处方用药

用药过程中注意用法用量、炮制、处方配伍等，控制其用量为10 g以内避免超量服用，严格控制疗程，中病即止避免长期用药引起的蓄积中毒；完善炮制工艺和标准，临床可考虑配伍辛夷、黄芪等药物以期达到减毒增效的作用；注意个体差异，用药后注意密切观察不良事件的相关临床表现，以便及时处理。

533加强毒性相关基础研究

目前对苍耳子的毒性成分研究、毒性成分与有效成分之间的关系仍不十分清楚，且目前未对苍术苷等有毒成分制定上限标准；为减少不良反应的发生，需加强相关基础研究进一步明确其毒性的物质基础、毒性机制和增效减毒措施。

近年来，苍耳子相关动物实验及临床研究皆认为肝毒性是主要的毒性作用，机制可能与肝细胞脂质过氧化损伤有关；苍耳子神经毒性及心脏毒性临床不良事件屡有报道，但相关动物实验开展较少，下一步可重点围绕其神经及心脏毒性物质基础和相关的毒性作用机制进行探讨。此外应对苍耳子临床上出现的严重皮肤反应血小板减少性紫癜、剥脱性皮炎引起关注，并加强此安全信号的积累及加强相关毒性机制研究，为苍耳子临床安全用药提供依据。目前关于苍耳子的文献报道主要以个案报道及毒理学研究为主，缺乏规范的临床研究证据，基础研究质量有待提高，应积极开展苍耳子相关安全性相关临床研究，不断积累循证医学证据，识别药材及临床用药风险，为制定有效的风险控制对策提供科学依据。

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[责任编辑张燕]endprint