5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的合成

肖林久, 杜彩芹*, 姜新东, 姚兴旺, 张心心(1. 沈阳化工大学 a. 应用化学学院， b. 辽宁省稀土化学及应用重点实验室，辽宁 沈阳 110142)

5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的合成

肖林久1a,1b, 杜彩芹1a,1b*, 姜新东1a, 姚兴旺1a,1b, 张心心1a,1b
(1. 沈阳化工大学 a. 应用化学学院， b. 辽宁省稀土化学及应用重点实验室，辽宁 沈阳 110142)

以异戊醛和膦酰乙酸三乙酯为原料，1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，碘化钠为磷酸酯碳负离子稳定助剂，经Horner-Wadsworth-Emmons反应合成了5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)，收率90%;仍以DBU为催化剂，3与硝基甲烷经Michael加成反应合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯，收率98%，两步总收率88.2%，其结构经1H NMR和IR确证。

异戊醛; 膦酰乙酸三乙酯; 5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯; 5-甲基-2-己烯酸乙酯; 1,8-二氮杂二环; [5,4,0]十一碳-7-烯; Horner- Wadsworth-Emmons反应; Michael加成反应; 药物合成

5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯(4)是合成普瑞巴林的重要中间体，经还原、水解、对映异构体拆分后可制得普瑞巴林[1-2]。普瑞巴林(pregabalin)是5-甲基-3-氨甲基己酸的S型异构体[3]，最早是由美国Warner-Lambert公司研制开发的一种抗癫痫、治疗广泛性焦虑障碍、社交性焦虑障碍以及慢性疼痛的药物[4-5]，具有重要的应用价值。

使用4合成普瑞巴林，可避免使用剧毒化学品氰化钠，减少了生产过程中的安全隐患，以及对人体及环境的危害，因此该课题一直是研究人员关注的热点。现有报道合成4的路线有：以异戊醛(1)和Witting试剂反应[6]制得5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)，收率80%，反应中用叔丁醇钾作为碱催化剂，反应对无水条件要求高；以亚磷酸三乙酯、氯乙酸乙酯和1为原料[7]，或以1和丙二酸单乙酯钾盐为起始原料制得3[8]等。将合成的3再与硝基甲烷进行Michael加成反应得到4等[8-14]。但是，以制备普瑞巴林为目标，这些合成方法在所用原料或工艺路线方面，仍然存在一些不足，无法满足工业化需求。陈国华等[7]使用危险性药品钠氢作催化剂，不稳定且具有强还原性，遇水会生成氢氧化物，腐蚀性强，产物收率仅为86%。该合成工艺中使用无机碱作催化剂[8]，反应条件苛刻，反应时间长[9-10]，产物收率低。目前，对合成4的新路线研究仍在进行中。

本文研究了以碱性强、位阻大的1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱催化剂，碘化钠为磷酸酯碳负离子稳定助剂，1与膦酰乙酸三乙酯(2)为原料，经Horner-Wadsworth-Emmons反应制得3，再与硝基甲烷经Michael加成合成4的合成路线(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR确证。该合成路线简单，反应条件温和，对设备基本无腐蚀，原料廉价易得且产物收率比所报道文献[6-14]较高，达到98%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 3D-CE型核磁共振仪(氘代氯仿为溶剂，TMS为内标)；FTS型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；GC-2014C型气相色谱仪。

异戊醛,98%,上海阿拉丁试剂有限公司;膦酰乙酸三乙酯,98%,上海萨恩化学技术有限公司;DBU,98%,上海迈瑞尔化学技术有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在250 mL三口烧瓶中依次加入碘化钠1.5 g(10 mmol)，无水四氢呋喃50 mL和213.5 g(60 mmol)，冷却至-10 ℃，滴加DBU 9.2 g(60 mmol)，滴毕，搅拌反应0.5 h；滴加14.3 g(50 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)溶液，控制温度变化不超过±5 ℃，滴毕，反应至终点(TLC监测)。反应液用饱和氯化铵溶液(50 mL)洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析[洗脱剂:A=V(乙酸乙酯) ∶V(正己烷)=1 ∶24]纯化得无色油状液体37.0 g，收率90%(GC面积归一化法);1H NMR (400 MHz)δ： 0.845～0.982(d,J=6.6 Hz, 6H, CH3), 1.249～1.296(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.687～1.768(m, 1H, CH), 2.045～2.098(m, 2H, CH2), 4.182(m, 2H, CH2), 5.763～5.815(m, 1H, CH), 6.924(d,J=7.7 Hz, 1H, CH); IRν： 2 980, 2 940, 1 735, 1 650, 1 388, 1 368, 1 270, 1 028, 976 cm-1。

(2)4的合成

在250 mL反应瓶中依次加入37.0 g(45 mmol)，硝基甲烷5.5 g(90 mmol)， DBU 2.3 g(15 mmol)和乙醇50 mL，搅拌下升温至60 ℃，反应至终点(TLC检测)。减压蒸除乙醇，用2 mol·L-1盐酸(30 mL)洗涤，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡产生，合并水层，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶16)纯化得淡黄色油状液体49.6 g，收率98%(GC面积归一化法)；1H NMR (400 MHz)δ： 0.882～0.922(d,J=6.1 Hz, 6H, CH3), 1.227～1.275(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.227～1.275(m, 2H, CH2), 1.618～1.662(m, 1H, CH), 2.398～2.420(m, 2H, CH2), 2.662(m, 1H, CH), 4.099～4.170(d,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 4.422～4.475(d,J=6.2 Hz, 2H, CH2); IRν： 2 967, 2 871, 1 735, 1 554, 1 378, 1 180, 1 034 cm-1。

2 结果与讨论

2.13的合成工艺优化

为了探讨合成3的最佳合成条件，分别考察了反应温度、反应物配比[r=n(1)∶n(2-DBU)]及碘化钠用量对合成3的影响。

(1) 反应温度

10.05 mol，其余反应条件同1.2(1)，考察反应温度对3收率的影响，结果见表示。由表1可以看出，反应温度为-10 ℃时，收率最高(90.3%)；温度低于-10 ℃，不利于2参与反应，1反应不完全，反应收率较低；随温度升高，DBU的催化活性增加，能够促进2与1的缩合，使得3收率增加；温度高于-10 ℃以上时，出现副反应从而使得3的收率下降。因此，较适宜的反应温度为-10 ℃。

表1 反应温度对3收率的影响

(2)r

反应温度为-10 ℃，其余反应条件同2.1(1)，考察r对3收率的影响，结果见表2。由表2可以看出，增加2和DBU的用量，收率逐渐提高。由于反应中是DBU与2作用形成磷酸酯碳负离子，然后进攻1中的羰基基团，发生缩合反应生成3，增加2和DBU的用量，形成的磷酸酯碳负离子就会增多，从而使得收率提高。当r=1 ∶1.2时收率较高(90.2%)，继续增大2和DBU的用量，形成的磷酸酯碳负离子增加，而1的用量不变，生成3的量变化不大，故收率变化不明显。较适宜的r为1 ∶1.2。

表2 r对3收率的影响

(3) 碘化钠用量

目前尚未有合成3的方法中提及过使用碘化钠的报道。本文尝试在反应中加入碘化钠，作为磷酸酯碳负离子的稳定助剂，并考察不同碘化钠用量对反应收率的影响。r为1 ∶1.2，其余反应条件同2.1(2)，结果见表3。由表3可以看出，当碘化钠用量为原料的20 mol%时，收率最高(90.1%)；继续增加碘化钠用量，收率几乎不变。这说明碘化钠的加入，有利于收率的提高。原因主要是碘化钠可以稳定反应中形成的磷酸酯碳负离子，有利于形成较大浓度的磷酸酯碳负离子，保证膦酰乙酸三乙酯与1进行反应生成3，从而使反应收率增加；在磷酸酯碳负离子浓度满足异戊醛的最大反应量后，继续增加碘化钠的量，与异戊醛反应生成的产物的收率变化就不大了。增加碘化钠用量，由于其在溶剂中的溶解度问题，会造成产物分离困难等弊端。因而，碘化钠用量是异戊醛摩尔百分比的20%～25%为宜。

表3 NaI用量对反应收率的影响

2.24的合成工艺优化

在4的合成中，考察了反应温度、反应物配比[γ=n(3) ∶n(硝基甲烷)]及催化剂用量对收率的影响。

(1) 反应温度

反应过程中反应温度对4的合成有一定影响，30.05 mol，其余反应条件同1.2(2)，考察反应温度对4收率的影响，结果见表4。由表4可以看出，3的转化率随反应温度的升高而逐渐增大，温度较低时，4收率低，主要是由于原料转化率低；随着温度升高，原料转化率升高，收率不断增加，温度为70 ℃时，收率最高(98.3%)；当温度高于70 ℃时，由于副反应增加，使得4收率降低。故该加成反应的温度宜选择70 ℃。

表4 反应温度对4收率的影响

(2)γ

反应温度为70 ℃，其余反应条件同2.2(1)，考察原料配比对产物收率的影响，结果见表5。由表5可以看出，增加硝基甲烷的用量，4收率逐渐提高。当γ=1 ∶2.0时，收率较高(98.3%)，继续增加硝基甲烷用量，收率变化已不大。原因在于3的用量一定，硝基甲烷的用量增加，由于亲核试剂碳负离子的量增加，能够促进3的转化，使得产物4收率逐渐提高；继续增加硝基甲烷的用量，3参与反应的几率不变，所以产物收率变化不大。故γ为1 ∶2.0较适宜。

表5 不同原料配比对反应收率的影响Table 5 Effect of different proportion of raw materials on the yield of product

(3) 催化剂用量

γ为1 ∶2.0，其余反应条件同2.2(2)，考察催化剂用量对4收率影响，结果见表6。由表6可以看出，在一定反应时间内，随着催化剂用量的增加，收率逐渐提高。当催化剂用量为3的30 mol%时，4收率最高(98.2%)。这可能因为Michael加成反应是碱催化反应，随着催化剂用量增多总碱量提高，增加了3和硝基甲烷的转化活性，使得收率逐渐升高，但当催化剂用量继续增加时，产物收率变化不大，且催化剂用量过多，会给分离带来困难。综合考虑，催化剂用量为3的30 mol%较适宜。

表6 催化剂用量对反应收率的影响Table 6 Effect of amount of catalyst on the yield of product

以异戊醛和膦酰乙酸三乙酯为原料，DBU为催化剂，NaI用作磷酸酯碳负离子稳定助剂，在反应温度为-10 ℃，反应物配比为1 ∶1.2，碘化钠用量为异戊醛物质的20 mol%条件下， 5-甲基-2-己烯酸乙酯收率最高为90%；再与硝基甲烷进行Michael加成反应合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯，仍以DBU为催化剂，最优反应条件为：反应温度70 ℃， 物料配比为1 ∶2.0， DBU用量为30 mol%，收率98%。两步反应总收率为88.2%。 DBU在反应过程中表现出较好的催化效果，碘化钠的加入有利于反应。

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SynthesisofEthyl5-Methyl-3-nitromethylHexanoate

XIAO Lin-jiu1a,1b, DU Cai-qin1a,1b*, JIANG Xin-dong1a, YAO Xing-wang1a,1b, ZHANG Xin-xin1a,1b
(a. College of Applied Chemistry; b. Liaoning Provincial Key Laboratory of Rare-Earth Chemistry and Application, 1. Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China)

Ethyl 5-methylhex-2-enoate(3) with the yield of 90% was prepared by Horner-Wadsworth-Emmons reaction of isovaleraldehyde with triethylphosphonoacetate using 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(DBU) as the catalyst, NaI as phosphate ester anion stabilizer.3reacted with nitromethane by Michael addition reaction to obtain ethyl 3-(nitromethyl)-5-methylhexanoate, using DBU as catalyst, the yield was 98%. The overall yield reached 88.2%. The structure was confirmed by1H NMR and IR.

isovaleraldehyde; triethylphosphonoacetate; ethyl 3-(nitromethyl)-5-methylhexanoate; ethyl 5-methylhex-2-enoate; 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; Horner-Wadsworth-Emmons reaction; Michael addition; drug synthesis

2017-04-16;

2017-10-12

辽宁省科技计划科技攻关项目(2011223006)

肖林久(1958-)，男，汉族，辽宁庄河人，博士，主要从事精细化工、稀土材料、催化和反应技术等领域的研究和开发。 E-mail: x109@163.com

杜彩芹，硕士， E-mail： ducaiqin123@163.com

·制药技术·

O623.7; TQ463

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.11.17088