儿童马尔尼菲青霉菌致病机制分析

2017-11-15王勇李健林晓霞陈燕惠

中外医学研究 2017年26期

关键词：儿童

王勇　李健　林晓霞　陈燕惠

【摘要】目的：结合2例马尔尼菲青霉（PM）感染患儿的临床资料分析儿童马尔尼菲青霉菌致病机制。方法：对笔者所在医院收治的2例PM患儿的临床资料进行回顾性分析，并结合国内外文献资料进行致病机制推测。结果：通过临床资料、骨髓培养、血培养分析推测，可能致病机制为在活化的巨噬细胞和IL12/IFN-γ轴中辅助性T细胞调节的巨噬细胞作用下，PM识别的病原相关分子，通过模式识别受体如dectin-1、STAT3依赖诱导的Th17细胞，在Syk-CARD9途径中进行免疫反应，其中可能存在的基因缺陷为CARD9基因。结论：PM患儿临床表现无特异性，病程发展迅速，预后差。临床医务人员应该重视儿童PM感染，加深认知，尽早做出准确的诊断，并予以有效治疗，改善患儿预后。

【关键词】儿童；马尔尼菲青霉菌；致病机制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.085 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）26-0161-02

Analysis of the Pathogenic Mechanism of Penicillium Marneffei in Children/WANG Yong，LI Jian，LIN Xiao-xia，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：161-162

【Abstract】 Objective：To report 2 cases of Penicillium marneffei（PM） infection in children with clinical data analysis of pathogenic mechanism of Penicillium marneffei in children.Method：The clinical data of 2 cases of PM in our hospital were retrospectively analyzed，and combined with the literature at home and abroad.Result：Through clinical data，bone marrow culture，blood culture，speculated the possible pathogenic mechanisms for macrophage function of regulatory T cells in activated macrophages and IL12/IFN-γ axis under the molecular pathogenic PM recognition，through pattern recognition receptors such as Dectin-1，STAT3 dependent induction of Th17 cells，the immune reaction in Syk-CARD9 in the way，the gene defects may existe for the CARD9 gene.Conclusion：The clinical manifestations of PM are nonspecific，and the course of disease is rapid and the prognosis is poor.Clinical medical staff should pay attention to children's PM infection，deepen cognition，make accurate diagnosis as soon as possible，and apply effective treatment to improve the prognosis of children.

【Key word】 Children； Penicillium marneffei； Pathogenic mechanism

First-authors address：Fujian Medical University Union Hospital，Fuzhou 350000，China

马尔尼菲青霉菌（PM）是一种条件致病菌，是青霉素中唯一的温度双相型真菌[1]。在东南亚地区，PM所导致的艾滋病患者的发病率处于第三位。儿童感染PM临床表现较为复杂，由于儿童感染病例较为少见，在临床工作中容易导致误诊[2-3]。在此，结合2例马尔尼菲青霉（PM）感染患儿的临床资料分析儿童马尔尼菲青霉菌致病机制，现报道如下。

1 病例介绍

病例1：患儿男，2岁7个月，来自福建省宁德市东侨区长兴城。因为无明显诱因出现发热、咳嗽入院。入院前15 d患儿无明显诱因出现发热，体温最高达40 ℃，热前无明显畏冷、寒战，偶咳嗽，病情进行性加重，在当地诊所对症处理无效，12 d前就诊于宁德市中医院门诊，抗病毒治疗，8 d前病情加重转入笔者所在医院。入院时体格检查：体温37.5 ℃，体重12 kg。神志清楚，发育正常，营养正常，体型正常，中-重度贫血外观，无脱水外观，表情自如，呼吸平稳，未见鼻扇及三凹征，自动体位，查体欠合作，抱送入院。腹部膨隆，无明显压痛反应，肝肋下7 cm，质中，边钝，有触痛反应，脾明显肿大，甲乙线7 cm，甲丙线10 cm，丁戊线1.5 cm，质硬，边钝，无触痛反应。肛周潮红。实验室检查：WBC 2.55×109/L，ANC 1.49×109/L，Hb 79 g/L，PLT 64×109/L，CRP 64.15 mg/L，ALT 66 U/L，AST 83.0 U/L，TG 1.94 mmol/L，LDH 1028 U/L。凝血四项：PT 17.0 s，INR 1.42，APTT 50.3 s，FIB 1.59 g/L，TT 20.4 s。鐵蛋白>1500.0 ng/ml。抗HIV抗体检查阴性。患儿外院骨髓培养口头回报丝状真菌生长。T细胞亚群：CD3 28.29%，CD4 10.96%，CD8 6.57%，NK 0.21%。CT全腹平扫+肺部CT：（1）双肺炎症，真菌感染可能；（2）右侧胸腔中等量积液，左侧胸腔少量积液；（3）肝脾肿大、腹腔内部分小肠充气较著。入院诊断：（1）发热、肝脾肿大待查：噬血细胞综合征、真菌败血症、淋巴瘤；（2）EB病毒感染；（3）肝功能损害；（4）凝血功能异常；（5）电解质紊乱（低钾、低钠）；（6）免疫功能缺陷待除；（7）尿布皮炎。入院后给予吸氧、镇静、抗感染等处理，同时行骨髓检查及血培养检查。妇幼保健院已予美平、万古霉素、沐舒坦、奥美拉唑、地塞米松、更昔洛韦、米卡芬净、维生素K1、止血敏及输冷沉淀、血浆治疗，入院后继续美平、万古霉素、两性霉素B抗感染，多烯磷脂胆碱保肝，患儿血小板降低，予申请输血小板防止出血。7月17日患者病情加重，出现Ⅰ型急性呼吸衰竭，患儿家属经考虑后决定转至省妇幼保健院PICU进一步治疗。endprint

病例2：患儿女，11月龄，来自福建省福州市。因為皮疹4 d，发热、咳嗽3 d入院。入院前4 d患儿无明显诱因出现红色皮疹，位于颜面部，皮疹中间可见黄色脓点，无发热，偶1～2声咳嗽，病情进行性加重，患儿家属未重视治疗，2 d前病情加重，就诊肺科医院，医生建议转入笔者所在医院。入院时体格检查：体温39.5 ℃，体重6 kg。神志清楚，发育中等，营养低下，体型较小，重度贫血外观，无脱水外观，精神倦怠，呼吸急促，自动体位，查体合作，抱送入院。颜面部、右上肢、双下肢及臀部可见散在红色皮疹，高出皮面，部分皮疹中心可见脓性分泌物，全身皮肤黏膜明显苍白，无黄染、紫绀，未见色素沉着。皮温较高。腹部膨隆，无明显压痛反应，肝右肋下8 cm可及，剑突下6 cm可及，脾肋下3 cm可及，均质软，边钝，无触痛。实验室检查：WBC 2.99×109/L，N 0.57×109，Hb 64 g/L，PLT 36×109/L，CRP 117.40 mg/L。凝血四项：PT 17.0 s，INR 1.42，APTT 50.3 s，FIB 1.59 g/L，TT 20.4 s。铁蛋白>1500.0 ng/ml。T细胞亚群：CD3 79.03%，CD4 11.09%，CD8 58.34%，NK 5.63%。肺部X线：（1）支气管肺炎；（2）心脏影外形饱满。入院诊断：（1）全血细胞减少原因待查：噬血细胞综合征；（2）脓毒血症；（3）皮疹原因待查：病毒感染；（4）急性支气管肺炎；（5）鹅口疮；（6）营养不良（重度）。入院后给予输血、吸氧、镇静、抗感染等处理。抗HIV抗体检查阳性。血培养检出马尔尼菲青霉菌，确诊为PM感染。采用美平+他格适+米卡芬净抗感染及大剂量丙球治疗，与家属沟通后予地塞米松10 mg/m2。患儿病情加重，家属要求出院。

2 致病机制分析

根据数据显示，已经发现的青霉菌有300多种，大部分青霉菌不治病，只有PM可以引起人类播散性、进行性感染[4-5]。免疫力低下人群是PM的主要依然人群，尤其是在HIV感染率高的地区。其主要临床表现为反复发热、咳嗽、贫血及肝脾肿大等，同时可累及多个脏器。由于PM感染的临床表现缺乏特异性，这导致误诊、漏诊现象的出现。

通过对以上2例患儿临床资料分析，结合国内外相关资料，推测其致病机制如下：在艾滋病患者中，PM主要是对HIV-1病毒的播散特异性攻击CD4 T进行刺激，让患儿的免疫力明显下降，进而导致PM感染[6-8]。根据相关资料显示，CD4+细胞是机体感染PM后，机体发生炎性反应的主要细胞；在机体感染PM后，宿主主要是启动Thl型保护性免疫应答，通过IFN-γ的分泌，进行PM的杀伤，同时，还有资料显示，PM感染之后，可以刺激IL-12的产生[9-11]。在机体中，参与抗真菌感染最主要的免疫细胞包括自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞等，其中以单核-巨噬细胞最为重要。巨噬细胞是进行防御的最为重要的，也是第一道防线，虽然它能够结合、吞噬PM孢子，但是，PM孢子也可能在这一细胞中存活。通过对PM基因突变体序列分析发现，pks11、pks12进行调控表达的黄色色素具有一定毒力，其毒力可以让PM在巨噬细胞中存活。其次，acuD可以对乙醛酸循环进行调控，在一定程度上影响到PM在巨噬细胞中的生存力、致病力。由此，推断PM致病机制为在活化的巨噬细胞和IL12/IFN-γ轴中辅助性T细胞调节的巨噬细胞作用下，PM识别的病原相关分子，通过模式识别受体如dectin-1、STAT3依赖诱导的Th17细胞，在Syk-CARD9途径中进行免疫反应。其中可能存在的基因缺陷为CARD9基因。根据相关报道，CARD9-/-小鼠比单独缺失CLR小鼠更易于感染真菌[12-15]。CARD9缺失小鼠对部分细菌感染的控制受损，CARD9-/-小鼠不能对炎症反应进行控制。因此，推断在PM致病过程中，宿主CARD9基因发生点突变，出现表达缺失，导致巨噬细胞的缺陷，PM孢子存活于巨噬细胞，导致患者临床症状的出现。

综上所述，PM患儿临床表现无特异性，病程发展迅速，预后差。临床医务人员应该重视对儿童PM感染，加深认知，尽早做出准确的诊断，并予以有效治疗，改善患儿预后。

参考文献

[1]林浩铨，黄奕辉，林明祥，等.1例儿童播散型马尔尼菲青霉菌病救治并文献复习[J].齐齐哈尔医学院学报，2016，21（21）：2652-2653.

[2]魏沙沙，李玉叶.马尔尼菲青霉菌致病机制的研究进展[J].皮肤病与性病，2016，4（12）：259-261.

[3]陶玉婷，卢姗，王超，等.基于转录组测序的马尔尼菲青霉菌实时荧光定量PCR内参基因筛选与鉴定[J].基因组学与应用生物学，2016，5（11）：1042-1048.

[4]黄俊云，丁涛，刘小勇，等.马尔尼菲青霉菌的分离鉴定与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2016，11（16）：2450-2452.

[5]卢姗，毛从政，陶玉婷，等.马尔尼菲青霉菌内源启动子驱动的苯菌灵抗性基因盒构建及其应用[J].基因组学与应用生物学，2014，2（17）：253-259.

[6]王鹏，冉玉平，尹斌，等.3株不同表型马尔尼菲青霉外分泌蛋白酶活性比较[J].中国真菌学杂志，2014，4（15）：193-198.

[7]卢姗，蓝秀万，陶玉婷，等.马尔尼菲青霉基于pkuB基因缺失的高效基因打靶系统构建[J].基因组学与应用生物学，2015，4（15）：754-762.

[8]周柳，刘玉峰，王怀立.HIV阴性儿童播散性马尔尼菲青霉病致乳糜腹水1例报告[J].临床儿科杂志，2015，10（21）：914-915.

[9]莫增銮.HIV阴性幼儿马尔尼菲青霉菌病2例报道并文献复习[J].右江民族医学院学报，2015，5（16）：737-739.

[10]刘桂红，顾莹莹，姜桔红，等.播散性马尔尼菲青霉病累及中枢神经系统1例并文献复习[J].临床与实验病理学杂志，2012，5（17）：573-575.