埃克替尼用于治疗肺腺癌脑转移的效果及影响因素分析

陈艳　何续逊　朱为民　周冬霞

【摘要】 目的：探讨埃克替尼在肺腺癌脑转移治疗中的效果，并进一步分析影响疗效的相关因素。方法：回顾性分析32例肺腺癌脑转移患者的临床资料，所有患者均口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直到疾病进展或发生不可耐受的毒副反应。结果：32例患者颅内病灶的有效率（RR）56.25%，疾病控制率（DCR）90.63%，颅外病灶的RR 43.75%，DCR 87.50%。中位疾病进展时间8.23个月，不同脑转移灶数目比较差异有统计学意义（P<0.05）；中位总生存19.14个月，不同KPS评分、脑转移灶数目差异有统计学意义（P<0.05）。本组患者的1年生存率68.8%，主要不良反应为皮疹、腹泻，多为1～2级。结论：埃克替尼治疗肺腺癌脑转移疗效好，不良反应可耐受，值得临床推广。

【关键词】 埃克替尼； 肺腺癌； 脑转移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）26-0001-03

The Effect and Influential Factors of Icotinib on Brain Metastases from Lung Adenocarcinoma/CHEN Yan，HE Xu-xun，ZHU Wei-min，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Icotinib in the treatment of brain metastases from lung adenocarcinoma and to find out the effect-related factors.Method：Thirty-two lung adenocarcinoma patients with brain metastases were reviewed retrospectively.All these patients were treated with Icotinib administered orally（125 mg，3 times a day） until disease progression or unacceptable toxicities.Result：In terms of intracranial lesions，the response rate（RR） and disease control rate（DCR） were 56.25% and 90.63%.AS for systemic disease，RR and DCR were 43.75% and 87.50%.The median time to disease progression was 8.23 months，which related to the number of brain metastases，while the median survival time was 19.14 months，which was related to the patients KPS score and the number of brain metastases.One year survival rate was 68.8%.Rash and diarrhea，mainly in grade 1-2，were the most common side effects of Icotinib.Conclusion：Icotinib is effective and tolerable in patients with brain metastases from lung adenocarcinoma.

【Key words】 Icotinib； Lung adenocarcinoma； Brain metastases

First-authors address：No.2 Traditional Chinese Medicinal Hospital of Wuxi City，Wuxi 214000，China

肺癌作为全球死亡率第一的恶性肿瘤，严重危害着人类健康，肺腺癌為其最常见的病理类型，约占60%。超过半数的肺腺癌患者会出现脑转移，且在疾病的不同阶段均有可能发生[1]。全脑放疗常作为多发性脑转移的主要治疗手段，可迅速缓解大部分患者（64%～83%）的神经系统相关症状[2]，但仅使中位生存时间由不治疗的1～2个月延长至3～6个月[3]。因此临床上需要更为有效的手段来控制肺腺癌患者的脑转移。研究发现小分子酪氨酸酶抑制剂（EGFR-TKI）能较易透过血脑屏障，对肺腺癌脑转移具有一定的疗效[4-5]。现将笔者所在医院及盐城市第二人民医院接受埃克替尼治疗的32例肺腺癌脑转移患者的情况汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月-2015年1月无锡市第二中医医院及盐城市第二人民医院收治的32例确诊为肺腺癌脑转移的患者作为本文研究对象，均接受埃克替尼治疗。其中男11例，女21例，中位年龄56岁（41～81岁）；吸烟12例，不吸烟20例；KPS评分≥70分18例，<70分14例；EGFR突变阳性25例，突变状态未知7例；脑转移瘤单发11例，多发21例；合并神经系统症状10例，无神经系统症状22例；一线治疗17例，二线及以上15例；联合颅脑放疗15例（全脑放疗12例，立体定向放疗3例），未进行颅脑放疗17例。

1.2 治疗方法

全部患者均口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直到疾病进展或发生不可耐受的毒副反应。endprint

1.3 观察指标

在治疗前1周，服药后1个月及随后的每2个月行CT或MRI检查评估颅内、颅外病灶。疗效评估参照实体肿瘤疗效评价标准RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疾病进展时间（TTP）定义为从治疗首日到被证实的病灶进展或发现新发病灶的时间。总生存（OS）为从治疗首日至死亡时间或末次随访时间。不良反应按照NCI-CTC3.0标准分为0～4级。随访至患者死亡或至2016年10月30日截止。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行检验，以Fisher精确概率法分析各临床指标与疗效的相关性，以Kaplan-Meier和Log rank检验分析各临床指标与生存情况的相关性，P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 近期疗效

颅内病灶CR 3例，PR 15例，SD 11例，PD 3例，RR为56.25%，DCR为90.63%，颅内病灶的RR与性别、吸烟状况、KPS评分、一线或多线、EGFR突变状态、脑转移灶数目，以及是否联合颅脑放疗、有无神经系统症状等均无相关性（P>0.05）。颅外病灶CR 2例，PR 12例，SD 15例，PD 4例；RR为43.75%，DCR为87.50%，不同脑转移灶数目颅外病灶的RR比较差异有统计学意义（P<0.05），其他临床指标之间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 远期疗效

2.2.1 疾病进展时间（TTP） 本组患者的TTP为2.82～20.47个月（中位TTP 8.23个月）。不同脑转移灶数目差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2.2 总生存（OS） 本组患者的OS为4.21～39.84个月，中位OS 19.14个月。1年、2年生存率分别为68.8%和28.1%。不同KPS评分、脑转移灶数目差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 不良反应

主要不良反应为皮疹、腹泻、转氨酶升高等，多为1～2级，常为自限性，无需特殊处理。在本文的32例患者中，出现皮疹的有20例，腹泻8例，肝功能损害1例，全组未发生间质性肺炎。

3 讨论

随着对肺癌驱动基因研究的不断深入，肺癌已迎来了个体化及靶向治疗的时代。其中EGFR突变为中国肺腺癌最常见的驱动基因。PIONEER研究结果显示中国晚期肺腺癌EGFR突变率约为50.2%，其中女性患者高达61.1%，从不吸烟者高达60.7%[6]。埃克替尼是我国自主研发的针对EGFR基因突变的靶向治疗药物，可在一定程度上阻断下游信号的传递，从而有效抑制肿瘤细胞的分化增殖、血管新生及肿瘤的转移。前期研究证实，埃克替尼具有较强的抗瘤活性及较高的安全性，在肺腺癌一线、二三线及维持治疗中均显示出较好的疗效，副反应轻微[7-8]。

既往研究已证明，EGFR-TKI比传统的细胞毒药物更易穿透血脑屏障[9]。动物研究结果显示，埃克替尼给药1 h后脑脊液的药物浓度相当于血药浓度的12%～15%。本研究表明，无论是针对颅内病灶还是颅外病灶，埃克替尼都取得了很好的疗效，远期生存喜人，且具有较高的安全性。亚组分析显示，本研究中EGFR突变阳性25例，突变状态未知7例，两组患者无论是在颅内或颅外病灶RR、DCR还是TTP、OS上的差异均无统计学意义（P>0.05），与既往研究结果向左，究其原因，考虑样本量较小，且本组突变状态未知患者多为女性，不吸烟，此为EGFR-TKI治疗的“优势人群”，可能对统计结果产生了一定的影响。本研究提示，不同的性别、体力状况、吸烟状况、单发或多发脑转移、一线或多线治疗，其有效率基本相当，而KPS≥70分或单发脑转移者OS相对较长，但该类患者自然生存时间可能本就较长，故笔者认为，在临床实践中，EGFR敏感突变的肺腺癌患者在疾病不同阶段发生的脑转移，无论其临床病理特征如何均不应轻易放弃对其行EGFR-TKI治疗的推荐。

颅脑放疗可增加血脑屏障的通透性，提高中枢药物浓度，协同增敏。Zeng等[10]报道吉非替尼联合全脑放疗优于吉非替尼单药治疗。本研究显示联合全脑放疗者RR优于埃克替尼单药，但差异无统计学意义（P>0.05），联合全脑放疗组中有1例出现认知障碍，1例出现听力下降，严重影响生活质量。有意思的是，联合全脑放疗的患者中，RR与是否合并有神经系统症状差异无统计学意义（P>0.05），另外，无症状脑转移患者中，是否联合全脑放疗在RR与OS上差异无统计学意义（P>0.05）。因此，考虑到一方面EGFR-TKI单药即可获得较好的疗效和生存，另一方面脑组织存在最大耐量限制，全脑放疗后出现颅内进展难以行再程放疗，且其近期和远期不良反应严重影响患者的生活质量，笔者认为，对于存在EGFR敏感突变的无症状肺癌脑转移患者，宜优先选择EGFR-TKI单药治疗，待出现脑转移相关症状再考虑实施全脑放疗。

本研究为埃克替尼个体化治疗肺腺癌脑转移作出了有益探索。不过由于样本量较小，还需大样本、前瞻性研究进一步加以验证。

参考文献

[1] Nayak L，Lee E Q，Wen P Y，et al.Epidemiology of brain metastases[J].Curr Oncol Rep，2012，14（1）：48-54.

[2]刘松然，邱波，陈丽昆，等.无症状脑转移表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌患者脑部放疗的最佳时机[J].广东医学，2014，36（8）：1186-1189.

[3]王小磊，刘德泽，刘微微，等.非小细胞肺癌脑转移的治疗[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（6）：455-457.endprint

[4] Paez J G，Janne P A，Lee J C，et al.EGFR mutations in lung cancer：correlation with clinicalresponse to gefitinib therapy[J].Science，2004，304（5676）：1497-1500.

[5] Lee H L，Chung T S，Ting L L，et al.EGFR mutations are associated with favorable intracranial response and progression-free survival following brain irradiation in non-small cell lung cancer patients with brain metastases[J].Radiat Oncol，2012，7（1）：181.

[6] Shi Y，Au J S，Thongprasert S，et al.A prospective，molecularepidemiology study of EGFRmutations in Asian patients with advancednon-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology（PIONEER）[J].Thorac Oncol，2014，9（2）：154-162.

[7] Tan F，Shen X，Wang D，et al. Icotinib （BPI-2009H），a novel EGFR tyrosine kinase inhibitor，displays potent efficacy in preclinical studies[J].Lung Cancer，2012，76（2）：177-182.

[8] Shi Y，Zhang L，Liu X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer（ICOGEN）：a randomized，double-blind phase 3 non-inferiority trial[J].Lancel Oncol，2013，14（10）：953-961.

[9] Weber B，Winterdahl M，Memon A，et al.Erlotinib accumulation in brain metastases from non-small cell lung cancer：visualization by positron emission tomography in a patient barboring a mutation in the epidermal growth factor receptor[J].J Thorac Oncol，2011，6（7）：1287-1289.

[10] Zeng Y D，Zhang L，Liao H，et al.Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer：a retrospective study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（3）：909-914.

（收稿日期：2017-05-10）endprint