口服降糖药物对初诊T2DM胰高血糖素样肽1及相关因素的影响

马淑芳* 王运兴 王玉宵 侯冰洁

（河北省唐县人民医院内分泌科，河北 唐县072350）

口服降糖药物对初诊T2DM胰高血糖素样肽1及相关因素的影响

马淑芳* 王运兴 王玉宵 侯冰洁

（河北省唐县人民医院内分泌科，河北 唐县072350）

目的观察二甲双胍、格列吡嗪联合降糖对初诊2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素样肽1（GLP-1）及相关因素的影响。方法以初诊T2DM 40例为试验组，分别于口服药物治疗前及治疗4周后，均进行OGTT试验（需禁食10 h），测定0、30、120 min各时间点的血糖水平，并检测相应的血清GLP-1、C肽、胰岛素等指标，以健康者30例作为对照组，观察两组各指标差异，计算HOMA胰岛素分泌及抵抗指数，并比较试验组治疗前后的各指标变化，分析口服药物联合降糖治疗对初诊2型糖尿病（T2DM）的GLP-1水平的影响。结果试验组的GLP-1水平低于对照（P＜0.05）。口服降糖治疗各时间点前后比较，血糖及其曲线下面积（AUCg）降低（P＜0.05）；胰岛素、C肽及其曲线下面积（AUCins、AUCc-p）升高（P＜0.05）；HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）降低（P＜0.05），HOMA-IS（胰岛素分泌指数）、△INS30/G30、 △INS120/G120升高（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗组各时间点GLP-1水平及AUCglp（GLP-1曲线下面积）升高（P＜0.05），接近对照组曲线。结论初诊T2DM GLP-1水平低于正常；口服降糖治疗后其水平升高，接近正常水平。胰岛素、C肽及AUCins、AUCc-p、HOMA-IS、HOMA-IR等明显改善，提示β细胞功能恢复，胰岛素抵抗减轻。笔者认为，β细胞功能明显改善及胰岛素抵抗减轻，可能与高糖毒性的解除等因素有关。

2型糖尿病；胰高血糖素样肽-1；β细胞功能；二甲双胍

T2DM发病率逐年升高，并有年轻化趋势，近年倍受关注。GLP-1是一种肠促胰岛素，由葡萄糖等营养物质刺激释放，可促进胰岛素合成及分泌，改善早期胰岛素应答能力；抑制胰高血糖素分泌等作用。近年GLP-1类似物或受体激动剂，广受关注，已成为治疗糖尿病的主要药物之一。

T2DM患者的GLP-1分泌水平及影响因素尚不十分明确，存在较多争论。临床常用的口服降糖药格列吡嗪、二甲双胍联合治疗对GLP-1影响如何？GLP-1是否与β细胞功能有关？对此尚无研究报道。本文通过分析二甲双胍、格列吡嗪的作用，探讨其与GLP-1及相关因素关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料：随机抽取2010年4月至2013年8月就诊于本院的初诊T2DM 40例，其中男18例，女22例；以同期本院健康体检者30例作为对照组，男15例，女15例。经我院医学伦理委员会批准及患者知情同意后进行此次研究。通过年龄、体质量指数、收缩压、舒张压、总胆固醇等进行同质化比较，无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

糖尿病诊断及分型采用1999年WHO标准，均为初诊T2DM患者，未服用任何降糖药物，未行饮食及运动治疗。排除标准：①厌食、营养不良及近段时间体质量明显改变；②急性应激、严重感染、创伤、手术等及病情危重者；③严重肝肾疾病及肝肾功能不全者；④严重胃肠道疾病，曾行胃肠手术患者；⑤伴其他内分泌代谢及全身性系统性疾病，如甲亢、SLE、血液病、肿瘤等；⑥应用糖皮质激素等诱发内分泌紊乱的药物。

1.2 方法：受试者均于清晨禁食水10 h以上，测量身高及体质量，行OGTT试验，采集空腹及餐后30 min、120 min静脉血液标本，分别检测血糖、GLP-1、C肽及胰岛素水平。采用ELISA法检测活性GLP-1、C肽水平，化学发光法测定胰岛素（INS）水平；氧化酶法检测血糖。根据公式计算HOMA-IS=20×INS0/（G0-3.5）；HOMA-IR＝G0×INS0/22.5；AUCC-P C肽曲线下面积=25（C0+4×C30+3×C120）；AUCg=0.25×（G0+4×G30+3×G120）；AUCins=0.25×（INS0+4×INS30+3×INS120）；AUCglp=0.25×（GLP0+4×GLP30+3×GLP120）；早相胰岛素分泌△INS30/△G30=INS30-INS0/G30-G0；△INS120/△G120=INS120-INS0/G120-G0。

表1 T2DM治疗组与对照组的同质化比较（±s）

表1 T2DM治疗组与对照组的同质化比较（±s）

注：通过年龄、体质量指数、收缩压、舒张压、总胆固醇等进行同质化比较，无统计学意义（P＞0.05）

组别 年龄(岁) 体质量指数(kg/m2) 收缩压(mm Hg) 舒张压(mm Hg) 总胆固醇(mmol/L)T2DM治疗组 50.5±2.8 26.32±2.33 119.8±24 78.6±6.04 4.39±0.61对照组 50.1±3.8 27.3±3.39 120.7±7.15 77.47±5.80 4.59±0.45

表2 T2DM组治疗前后β细胞功能各指标的比较（±s）

表2 T2DM组治疗前后β细胞功能各指标的比较（±s）

注：*表示治疗前后对比差异有统计学差异，P＜0.05（IRT 胰岛素释放试验，CRT C肽释放试验）

0’ 30’ 120’ 0’ 30’ 120’DM组治疗前 8.11±1.72 30.69±8.645.19±9.791.47±0.46 3.89±1.15 5.65±2.05 61.47±11.7 8.78±2.35 50.81±13.23 2.70±0.46 3.92±1.14 9.76±3.45 DM组治疗后 9.98±2.22*39.33±9.4*53.47±8.22*2.36±0.55*5.58±2.21*9.34±2.67*72.54±14.6*14.6±3.98*86.65±15.40*1.64±0.35*6.72±2.72*21.50±4.51*P值 0.048 0.027 0.038 0.047 0.046 0.024 0.011 0.019 0.004 0.042 0.035 0.009组别 IRT CRT Insulin AUC C肽AUC HOMA-IS HOMA-IR △INS30/△G30△INS120/△G120

表3 T2DM组治疗前后与CG组OGTT试验中GLP-1水平的变化（±s）

表3 T2DM组治疗前后与CG组OGTT试验中GLP-1水平的变化（±s）

注：各组之间比较：*表示T2DM组与CG组的比较 P＜0.05，#表示T2DM组治疗前后之间的比较 P＜0.05，T2DM组治疗后与CG组比较，P＞0.05

组别 GLP-1 0 min GLP-1 30 min GLP-1 120 min GLP-1 AUC T2DM治疗组 Pre-Tx 4.22±1.22* 5.65±1.31* 8.14±2.0* 14.93±2.87*Post-Tx 5.78±1.34# 6.66±1.63# 10.35±2.25# 16.45±2.16#CG组 CG 6.71±1.38 9.85±0.75 15.87±1.36 19.93±1.64

1.3 统计学处理：应用SPSS17.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用方差分析，降糖治疗前后指标比较用配对t检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 T2DM组治疗前与对照组的比较：与对照组相比，T2DM组治疗前各时间点的血糖显著升高，胰岛素、C肽（表2）及GLP-1明显降低（P＜0.05）（表3）。

2.2 T2DM组降糖治疗后的胰岛功能及胰岛素抵抗变化：与治疗前比较，经格列吡嗪、二甲双胍治疗4周后，患者OGTT各时间点血糖浓度均明显下降、葡萄糖曲线下面积（AUCg）减少；反映胰岛功能的胰岛素、C肽及其曲线下面积（AUCins、ACUc-p）增加，反映胰岛素抵抗的HOMA-IR均较治疗前降低，HOMA-IS及△INS30/G30、△INS120/G120明显升高（P＜0.05），见表2。

2.3 口服降糖药物治疗T2DM后GLP-1水平的变化：与治疗前比较，降糖治疗4周后OGTT试验各时间点的GLP-1水平及AUCglp均明显升高（P＜0.05），接近对照组曲线（P＞0.05），见表3。

3 讨 论

GLP-1作为一种多肽类肠促胰素，能改善早期胰岛素应答，促进β细胞增殖、抑制凋亡，可由进餐诱导分泌。糖尿病患者餐后120 min的GLP-1分泌有明显下降[1]；血浆总GLP-1水平，在OGTT试验30～120 min各时间点明显低于正常糖耐量及糖耐量减低组[2]，其类似物已用于临床治疗T2DM，并获较好疗效。本研究显示：初诊T2DM患者降糖治疗前，空腹及OGTT糖负荷后0、30、120 min的GLP-1水平均低于正常人。

格列吡嗪、二甲双胍联合口服治疗T2DM临床应用广泛。然而，两药治疗T2DM与GLP-1水平是否有关，具体如何影响GLP-1分泌，未见报道。本研究结果显示联合口服降糖药物治疗可提高血清GLP-1水平，在120 min达峰值，接近正常人。反映β细胞功能的胰岛素、C肽及其曲线下面积（AUCins、AUCc-p）等指标升高，HOMA-IS明显升高，提示β细胞功能明显改善，HOMA-IR降低，提示胰岛素抵抗减轻。GLP-1分泌模式受损状态也有改善。二甲双胍提高GLP-1的具体机制至今未明，推测二甲双胍不但影响胆汁酸肠肝循环，促进内源性GLP-1分泌[3-4]；诱导β细胞GLP-1受体表达，提高外周组织对GLP-1的敏感性[5-8]；抑制DPP-4活性[9]，直接和（或）间接延长其半衰期，从而发挥更好的降糖作用。目前尚无格列吡嗪对GLP-1影响的报道。

本研究证实格列吡嗪、二甲双胍联合口服治疗初诊T2DM患者血糖控制满意，GLP-1水平升高，胰岛素分泌增加、胰岛素抵抗减轻，可作为格列吡嗪、二甲双胍降糖作用机制的补充，为探索血糖-胰岛-肠促胰素轴之间的相互关系，GLP-1相关的药物临床应用提供理论依据。但本研究未分别分析各口服药物的具体作用，尚需进一步研究。

[1] Zhang F,Tang X,Cao H,et al.Impaired secretion of total glucagonlike peptide-1 in people with impaired fasting glucose combined impaired glucose tolerance[J].Int J Med Sci,2012,9(7):574-581.[2] Wang XL,Ye F,Li J.Impaired secretion of glucagon-like peptide 1 during oral glucose tolerance test in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Saudi Med J,2016,37(1):48-54.

[3] Napolitano A,Miller S,Nicholls AW et al.Novel gut-based pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus[J].PLoS One,2014,9(7):1-14.

[4] Kappe C,Holst JJ,Zhang Q,et al.Molecular mechanisms of lipoapoptosis and metformin protection in GLP-1 secreting cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,427(1):91-95.

[5] Yang W,Liu X,Ma J,et al.Comparison of efficacy and safety of liraglutide and glimepiride in combination with metformin in type 2 diabetes[J].Chin J Diabetes Mellitus,2011,3(6):457-462.

[6] 李洁,王扬天,许一新,等.二甲双胍加用艾塞那肽治疗2型糖尿病20例疗效分析[J].重庆医学,2013,42(14):1630-1632.

[7] 陈彬,张星光,程千鹏,等.艾塞那肽联合二甲双胍对初诊成人2型糖尿病患者血糖控制效果观察[J].解放军医药杂志,2016,28(5):66-69.

[8] Bahne E,Hansen M,Brønden A.Involvement of Glucagon-like Peptide-1 in the Glucose-lowering effect of Metformin[J].Diabetes Obes Metab,2016,18(10):955-961.

[9] Cuthbertson J,Patterson S,O'Harte FP,et al.Addition of metformin to exogenous glucagon-like peptide-1 results in increased serum glucagon-like peptide-1 concentrations and greater glucose lowering in type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2011,60(1):52-56.

Effects of Oral Antidiabetic Treatments on GLP-1 and Function of β Cells in Newly Diagnosed T2DM

MA Shu-fang, WANG Yun-xing, WANG Yu-xiao, HOU Bing-jie
(Department of Endocrinology, The Tangxian People’s Hospital, Tangxian 072350, China)

ObjectiveTo observe the effect of oral glucose lowering drugs (glipizide and metformin) on the GLP-1 level of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its relationship with the function of β cells.MethodsAs 40 cases of newly diagnosed T2DM to be experimental group, OGTT (to be fast 10h) were tested before and after oral antidiabetic treatment. Levels of blood glucose, GLP-1, C-peptide and insulin were measured at 0, 30, 120 minutes with 30 healthy subjects served as the control group. Then,we analyzed each index of the experimental group, calculated HOMA insulin secretion and insulin resistance index.Testing of GLP-1 levels and comparation in newly diagnosed T2DM were done before and after treatment.ResultsGLP-1 levels of the treatment group were significantly lower than the control (P＜0.05). Before and after four weeks treatment of Glipizide and metformin, blood glucose at each time point, and glucose area under the curve (AUCg) were statistically significant decreased (P＜0.05). Insulin and C-peptide at each time point, and the AUC(AUCins, AUCc-p) were increased (P＜0.05). HOMA-IR was statistically decreased compared with pretherapy (P＜0.05). HOMA-IS and △INS30/G30, △INS120/G120were significantly increased (P＜0.05). Compared with pretherapy, GLP-1 levels at each time point and AUCglp (area under the GLP-1 curve)elevated in the experimental group (P＜0.05), closed to the control group curve.ConclusionsThe level of GLP-1 was lower than normal in newly diagnosed T2DM. After oral hypoglycemic therapy, the level of GLP-1 increased, which was closed to normal level. Insulin, C-peptide and AUCins, AUCc-p, HOMAIS and HOMA-IR were significantly improved, suggesting that β-cell function recovery, insulin resistance. The author believes that improvement of β-cell function and insulin resistance, may be related to the removal of high glucose toxicity and other factors.

Type 2 diabetes; GLP-1; β cell function; Metformin

R587.1

B

1671-8194（2017）29-0001-02

河北省卫生厅青年科技项目（20100547）

*通讯作者：E-mail:shufang002@126.com