绿色化学之路风光无限——访2015级启明星、华东师范大学姜雪峰教授

绿色化学之路风光无限
——访2015级启明星、华东师范大学姜雪峰教授

近日，市科委组织了面向青年科技启明星、青年千人计划入选者等群体对高峰学科建设的征求意见会。2015年启明星计划入选者、华东师范大学化学系教授姜雪峰在会上发言中提到“不应盲目跟从国际热点来确定我们的研究方向”的观点让人眼睛一亮，遂就相约了这一次的启明星采访。采访的早上淅淅沥沥地下着小雨，姜雪峰与我们约定的地点是位于中山北路华师大本部的化学馆。化学馆U型的建筑结构略显复杂，里面大大小小的实验室里学生们正在忙碌地做着实验。之前就知道姜雪峰当天下午一点半的飞机要赶到武汉参加中国化学会的会议，因此到后一坐定我们就直奔主题说明我们的来意和采访需要了解的内容，雪峰马上会意并几乎是不间断地介绍了自己的成长经历和现在感兴趣的科研工作，语速和重点都拿捏得十分到位。碰到这样的被访者对访问者是蛮幸运的，我们几乎在听故事中完成了这次启明星采访。

冥冥之中定下一生化学情

姜雪峰1980年12月26日出生于甘肃兰州，是家中独子，爷爷是跟随国家“一五”期间兰炼、兰化重点工程项目，支援大西北来到了兰州，父母都在西固区从事与化工发展相关的工作。姜雪峰从小耳濡目染于这样的“化学化工”环境，“感觉喝的黄河水都带有‘化学科学’的味道，对化学、化工有一种隐隐的感情。”姜雪峰初中以前上的都是厂矿子弟学校，中考时以全省第二名的成绩考入了甘肃省兰州一中。在高中，他真正接触到了化学，化学反应中涉及的神奇现象和可解释的反应机理以及分子转换可以组成新物质的过程让他十分着迷，冥冥之中就觉得自己身体里有某种“化学基因”，骨子里就跟化学有缘，那个时候他就认定了学习化学的目标。

高考填报志愿时，姜雪峰毫不犹豫地选择化学专业，并且注明学校可以服从调剂而专业不服从调剂。当时这种情况很少，因为很多人都不想学化学。高考时，他并没有考到理想中的大学，而调剂到了西北大学化学系，当时父母和一些亲朋好友觉得他可以考虑复读一年再考，但他考虑到虽然学校不够理想，但专业还是他热爱的化学专业，而且西北大学的化学研究是十分扎实的，最后还是决定入读西北大学。日后的事实证明，雪峰当初的选择是对的，西北大学的老师对学生理论知识的学习和培养非常重视，他四年总成绩全年级第一，本科阶段的学习为他奠定了扎实的化学基础。除了学业，姜雪峰的大学生活也十分丰富多彩，他是学院的团总支副书记，这段经历也历练了他的组织管理能力、团队协调能力和统筹兼顾能力。姜雪峰所在的化学学院每年有五六个对外保研名额，可以选择的院所和学校有中科院上海有机所、中科院大连化物所、中科院理化所等，他咨询了老师们的意见，再根据自己的兴趣，选择了中科院上海有机化学研究所。虽然大学的老师告知有机所读博会比较苦比较累，但他还是听从自己的内心，开启了有机化学的求学之路。由于本科时就以第一作者完成了“sp3碳氢键溴化”的工作（后发表于Tetrohedron杂志），因此顺利通过了研究生的入学面试。

纯粹的科研氛围中开启研究之路

2003年一进入上海有机所，姜雪峰就感觉到了压力，因为来到这里的都是全国各地最优秀的化学系同学，而且即将面临选导师的难题。这是一个双向选择的过程，如果不够优秀，可能就不能进入自己心仪的导师研究团队。经过第一年基础课程的学习和基础实验操作的训练，他有幸进入了麻生明院士的研究团队。当时，联烯烃环化和官能化是该团队非常有特色的研究方向，处于世界领先水平。姜雪峰进入课题组时正是麻院士带领团队开拓新的研究方向的当口。在导师指导下，姜雪峰选择了涉及联烯的一些可控性环化反应体系作为自己博士论文的工作。说到这里，雪峰从书橱里拿出自己的博士毕业论文《涉及联烯的一些可控性环化反应研究》，这是长达几百页的16开打印本。这篇博士论文获得了上海市研究生优秀成果奖、中国科学院50篇优秀博士学位论文、全国百篇优秀博士学位论文提名奖等。姜雪峰在硕博连读的5年里共发表了17篇文章，并获得了多个荣誉，如中国科学院院长优秀奖、中国科学院三好学生标兵、中国科学院优秀学生干部等。

姜雪峰在有机所的学习经历引起了我们的兴趣。在笔者以前所访问过的多位来自上海有机所的启明星都对该所的科研氛围和文化赞赏有加。在聊到有机所学习和科研经历对自己成长的影响时，姜雪峰说有机所的神圣之处在于科学的纯粹性，回顾在有机所的5年求学生涯，脑子里只有化学这一件事。早上一睁眼就到实验室进入实验状态，食堂里排队打饭时，大家拿着勺子和饭盒在讨论实验为什么做不通，机理是不是正确，一天三餐的饭桌上，包括下午喝咖啡时大家都在讨论着化学。在有机所，职工和学生是打成一片的，大家为解决问题，会不分时间、不分身份地聚在一起讨论。“学生之间也会有一些誓盟，如果实验做不出或者反应没有结果，那就不剃胡子不理头发。这样的誓盟等于是给自己下了战书。有时实验不顺会在研究所对面的餐馆叫上一锅重庆辣子鱼、一瓶白酒，和同学们一醉方休，这样第二天可能会有一个崭新的态度再战难关，这真的是一种难忘的经历。”

2008年，戴立信院士为姜雪峰博士毕业拔穂授学位

有机所还有一门独特的课程，每个研究生在读期间都要做一次化学前沿的Seminar，报告内容不能是综述式的领域扫描介绍，也不能讲自己的研究工作，同时还要经得起别人的讨论质疑。大家通常会选择比较前沿的研究热点，分析下一步可产生的科学研究方向和问题，学生和老师都可以点评。这样不分长幼地科学论剑，科学上完全平等的开放性探讨，有可能触发出一些前沿的思维碰撞。这个报告是算学分的，只有拿到这个学分才能毕业。在这个科学圣殿里，你可以获得独掌一面的科学大家最通透的科学思考，如戴立信院士对手性诱导的独特理解，陆熙炎院士对钯催化剂机制的全方位思考，蒋锡夔院士对自由基的物理有机诠释，林国强院士的弱配位手性诱导天然产物合成构想的形成过程等，对学生职业生涯的影响可谓醍醐灌顶，博采众长，如同一个孩童走进琳琅满目的糖果货铺，乐不可支、收获满满。此外，每个课题组还有自己的组会和文献报告会，每周都有充分讨论交流的机会。在别人看起来要和各种结构分子式和反应机理打交道的有机化学枯燥而单调，而对从小有化学情结并迷上有机化学的姜雪峰来说，有机化学是一门涵盖了很多很多分支的百宝箱，百径通幽，每一条道路都有其独特的风景。对化学的兴趣让他觉得5年太短，这5年是一个思维高度旋转的过程，很忙但是却很充实，充满成就感和愉悦感。有机所的宣传栏上写过一句话：“希望有机所未来能成为中国有机化学科学家、乃至世界有机化学科学家的摇篮之一。”在姜雪峰看来，这段话已成为有机所精神的一部分，一代一代的有机所人在其感召下正在接近这个目标。

在世界化学高峰完成高难度工作

2008年姜雪峰博士毕业时，拿到了世界上多个高校、研究所的Offer，他最终选择了在加州圣地亚哥的斯克利普斯（Scripps）研究所做博后研究。作为美国顶尖的生命科学私立机构，斯克利普斯研究所的生物、医学、化学研究在全美名列前茅，研究所里更有多位诺贝尔奖得主。

反应方法学和天然产物合成是有机化学的两大方向。姜雪峰在有机所做了关于金属催化的系统性研究，出国以后他想在天然产物合成领域进一步学习思考，因此选择加入被称为“天然产物合成的King”的尼科拉乌教授（K.C.Nicolaou）的研究团队。刚进入斯克利普斯研究所时，姜雪峰也跟最初进入有机所一样，感到了新的压力，因为都是来自世界各国的精英同学，同时面临学科领域研究方式的大调。当然，强者汇聚的地方学习和研究的氛围也特别好。姜雪峰的实验室在三楼，而2001年诺贝尔化学奖得主巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）的办公室就在二楼。在这里可以跟世界顶级学者经常见面，可以跟科学的大师探讨问题，这样的环境和条件让雪峰能以世界的高度和视野来重新思考有机化学。此外，研究所的成员会带着各自的“特色饭菜”在午间进行头脑风暴，共同突破难题、畅想未来。

姜雪峰博士后阶段的主要研究方向是高活性复杂天然产物分子合成和化学生物学作用机制。他与团队成员通过总步骤80多步合成出了具有9个手性中心、含有烯胺不稳定侧链的十九元环内酯，这是一种从海藻细菌叶柄粘球菌里分离出来，在纳摩尔级别具有多种抗癌活性的海洋天然产物，同时它可以通过与肌动蛋白的结合阻止肌动蛋白聚合影响真核细胞的细胞骨架形成。在说到攻克合成路线的过程时，姜雪峰平静的叙述中难掩几分自豪。尼科拉乌教授的习惯是让几个学生同时做一个分子，他把十九元环内酯合成的任务分成4份，来自英国剑桥大学、法国巴黎大学、美国佛罗里达大学的学者和中国的姜雪峰各自领取自己的任务，4人平行分头做，在分工协作的过程中慢慢优胜劣汰，自然选择出团队的Leader，这样选择出的Leader相对更容易服众。姜雪峰成为4人中最先完成自己合成任务的人，余下来的时间与剑桥学者一起打通他的片段。当4个部分都完成以后，更具挑战性的时刻来临，需要将这4个并不稳定的片段最后拼接在一起。起初是剑桥的学者领衔连接，但随着时间的过去，大位阻的内酯成环始终没有突破，整个团队面临着极大的压力。这样的情势把姜雪峰推到了Leader的位置，他最后把4个片段顺利地连接了起来，并采用微量反应完成了不稳定侧链的连接。最后的合并难度非常高，由于十九元环位阻很大，同时面临手性消旋、敏感基团脱除、烯烃的顺反选择性等难题，连接和闭合成环后接不稳定烯胺侧链还需要9步反应，这些关键反应都是姜雪峰独立完成。这些关键的贡献以及姜雪峰所起的作用让他自然成为这篇重要文章的第一作者。

这个十九元环内酯天然产物合成耗时一年半，是世界上首次全合成，并进行了相关化学生物学探究，揭示了十九元单体与三十八元二聚体之间的阻聚效应差别。研究成果2011年发表在了《德国应用化学》（ANGEW）上，《自然化学生物》杂志对这一工作给予了大幅评论，高度评价这个分子高效的汇聚式合成对该类天然产物和药物探索的重要意义。

选择冷门硫化学引领国际研发热点

2011年，姜雪峰博士后工作即将结束，他面临着留在美国工作和回国两种选择。但他出国前就已经考虑好要回国发展，并且要走学术道路。此时国内发展迅速，不但国家非常支持科技创新，并且相关产业也在蓬勃发展，产业快速发展给学术研究提供了更多的机遇和挑战，因此他很自然地选择回国发展，而且最佳选择是上海。当时自己的导师麻生明院士已在华东师范大学打造绿色有机化学团队，这样他就幸运地加盟了华东师范大学绿色化学重点实验室。

惜才如金的华师大在姜雪峰一回国就聘其为研究员，这一职衔与教授同等待遇，包括华师大在内的上海多所高校都设立了研究员岗位，以为那些教龄不足甚至没有教龄的研究人员提供一种通道，这也是高校在人才政策上的一种突破。谈起入职华师大的感受，姜雪峰坦言，最初几年里，招生、搭建实验室、选课题选方向等都是必须直面的挑战。这其中尤其是如何应对选题的挑战，姜雪峰显示了他不同一般的识见和能力。姜雪峰把选题视为是自己今后十几年，甚至几十年的工作和目标，而不仅仅是增加几篇文章和几个头衔或荣誉。

深爱化学的姜雪峰骨子里有一种想为化学正名的强烈意识或者说责任感。在他看来，虽然不可否认化学存在安全性和污染性等问题，但不应抹煞其对人类社会发展的重要贡献，更深层次的原因是人们对化学本质的理解迄今还比较有限，一旦对化学的本质有了更多的了解，很多现在化学的负面效应是可以得到抑制和更新的。目前很多化学界的有识之士正在大力推动绿色化学或者化学过程的绿色化，姜雪峰也是较早意识到这个大背景和趋势的研究者。也正是基于这方面的考虑，在选择自己的课题方向时，姜雪峰就把自己的目标定位在如何研究出对环境友好、可持续发展的化学。很快他就想到了从硫着手来切入这个探索，这也就是他这几年在力推的硫化学。

为什么选择硫这样一种看似被化学家搞清楚的“老”化学，与热点和前沿搭不上边的化学元素作为研究对象？姜雪峰这样表述：硫确实不是热点，看似清晰，但深度思考时问题棘手，未来核心产业需求广阔。硫通常被认为是“有污染”的化学，有恶臭，易氧化、毒化金属，所以一说到硫，人们大都把它和有毒物质联系在一起。但其实硫在人类发展中扮演极其重要的角色，如血红蛋白就是硫铁键结合传输氧气的重要生命分子，DNA中广泛存在的二硫桥键成为形成其二级螺旋结构的重要因素，有机硫也是抗菌消炎抗肿瘤的功臣，著名的抗菌素青霉素、头孢等药物里都有硫结构。也就是说，一方面硫至关重要，但自身却存在较多棘手问题，也是因为后者，世界上专门系统性研究硫化学的课题组非常少。基于上述原因和考虑，姜雪峰觉得这应该是当代化学需要直面的问题。他决定迎难而上，切入点首先是解决硫恶臭的问题。通过从无机硫向有机硫转化的理念，引入高附加值功能分子，再逐一解决水相转移、可见光催化、氧气氧化方式等问题后，姜雪峰课题组已在实验室以及放大规模的实验中大幅降低甚至基本克服了硫的恶臭、易氧化和毒化金属催化这些长期困扰化学的老大难问题，这也为低附加值的硫元素转换成高附加值的功能分子奠定了基础。姜雪峰在硫化学方面的开拓性研究从去年开始有了诸多突破。2015年，美国化学会邀请姜雪峰担任泛太平洋硫化学会议的共同主席，这一举动也表明中国学者对硫化学的开拓性研究得到了国际同行的认可。

目前，由姜雪峰研究团队开创的硫化学研究已经逐步成为研究热点，相关的论文开始多起来（以往硫为主题的文章较少），一些企业也在采用姜雪峰他们研制的硫化试剂和硫化方法做药物修饰和药物发现，实际应用进一步证明这种硫化试剂稳定、安全、无毒、无害，几乎没有恶臭，含硫药物的合成工艺也在进一步优化中，下一步是建立产业化。

除了硫化学，姜雪峰团队的另一个研究方向是复杂成药天然药物的合成和工艺化建立。如知名的抗肿瘤天然药物长春花碱（存在于夹竹桃科植物长春花中，对卵巢癌等具有很强的抑制性）的合成步骤、后处理工艺等都是很繁复的，过程中会带来很多污染。姜雪峰他们在实验室通过新的合成方法研制出长春新碱，其合成路线最短，后处理步骤最少，总产量最大，这意味着一种合成路线更绿色化，合成成本更低的长春新碱很快就有望问世。更重要的是，通过新方法对分子结构改造后可获得新的功能，研制出的新药物可以针对更多的肿瘤类型，如骨癌和淋巴癌。姜雪峰的目标是与药企合作，将多样性工艺化路线打通，开发出更有价值的新药物造福社会。

采访临近结束，我们又聊起姜雪峰在那次高峰学科建设座谈会上的那段感言，姜雪峰再次表述了自己的观点：不应该盲目追求国际热点，而是更多地考虑这个研究方向是否具有科学价值和产业价值。科学价值方面，年轻人应该勇攀高峰，迎难而上，找硬骨头、难啃的问题来啃，去承担别人不敢做的课题；产业价值方面，思考产业重大需求，关注产业发展方向。这样，研究人员自身的价值也能得到充分体现。我们这次和姜雪峰的交流总共只有两个小时不到，但以上满满的都是干货。这位能言善辩、思路清晰、识见远大、脚踏实地干事的年轻人让我们印象深刻。期待有机会再与雪峰见面，再听他讲述硫化学和天然药物分子工艺合成的新故事。

姜雪峰教授带领团队独立突破多种成药生物碱合成

[江世亮、梁偲采写于2017年10月29日]