冷冻电镜技术荣获诺贝尔化学奖

2017-11-10费文绪编译

世界科学 2017年11期

费文绪/编译

冷冻电镜技术荣获诺贝尔化学奖

费文绪/编译

2017年诺贝尔化学奖授予了帮助科研人员看清生物分子的冷冻电镜技术。

10 月 4 日，雅克·杜博歇（Jacques Dubochet）、约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）、理查德·亨德森（Richard Henderson）因对冷冻电镜技术（cryo-EM）的发展做出的突出贡献被授予2017年诺贝尔化学奖。冷冻电镜技术是一种通过把电子束照射到冷冻在溶液中的蛋白质上，从而解析出生物分子结构的技术。

过去数十年来，生物学家通常都利用X射线晶体学——把X射线照射到蛋白质晶体上来做生物分子结构的成像。而如今，各个实验室竞相采用冷冻电镜技术，因为它能观测到不容易形成大晶体的蛋白质。瑞典皇家科学院在颁发2017年诺贝尔化学奖时指出，冷冻电镜这一结构生物学研究利器“使得生物化学迈向了新的时代”。

成像溶液

20世纪70年代，在英国剑桥大学MRC分子生物学实验室工作的分子生物学家理查德·亨德森和他的同事奈杰尔·昂温（Nigel Unwin）想要确定一种名叫“细菌视紫红质”的蛋白质的形状。这种利用光能让蛋白质穿过细胞膜的分子被证明不适合用X射线晶体学的方法来观测。所以，他们转而采用电子显微镜技术并在1975年产生了他们的首个蛋白质3D成像模型。

同样在20世纪70年代，生物物理学家约阿希姆·弗兰克（现为美国哥伦比亚大学教授）及其同事研发出了一种图像处理软件。当科学家用电子显微镜观测蛋白质时，这个图像处理软件能让电子显微镜获得的不清晰的图像变得有意义，并把二维的模糊图像转换成三维的分子结构。

运用冷冻电镜技术对蛋白质进行成像，比如这个β-半乳糖苷酶，得到的图像从左边的低分辨率密度图前进到了右边的原子坐标图

20世纪80年代初，雅克·杜博歇（现为瑞士洛桑大学荣誉教授）领导的研究团队研究出如何避免溶于水的生物分子在电子显微镜的真空下脱水干死，从而使得分子在成像时保持了自然形态。他的研究团队发现了一种利用液态乙烷快速冷冻蛋白质溶液的方法，使得分子在被电子击中时仍能保持相对静止。这种方法使得科研人员能用电子显微镜解析出比以前更高分辨率的蛋白质结构。

上述这些进展以及其他科学家的研究进展使得亨德森在1990年利用冷冻电镜创造出了首个达到原子分辨率的蛋白质图像。

分辨率革命

尽管得到诺贝尔奖评审委员会认可的冷冻电镜研究是在20世纪70～80年代完成的，却为近年来很多科学家口中的“分辨率革命”奠定了基石。对电子显微镜灵敏度和把电子显微镜成像转换成3D分子结构的软件后续改进已经促使很多实验室更偏爱冷冻电镜技术而不是X射线晶体学。

弗兰克在斯德哥尔摩瑞典皇家科学院接受记者采访时指出，技术创新可以产生比科学发现更大的影响力。他认为，“冷冻电镜技术即将完全改变结构生物学。”他又补充道，核糖体——细胞中合成蛋白质的机器——是他所能想象到的“最酷”的分子。

分子生物学实验室的结构生物学家文卡特拉曼·拉马克里希南（Venki Ramakrishnan）因采用X射线晶体学的技术揭示了核糖体的结构而分享了2009年诺贝尔化学奖，他是很多转用冷冻电镜技术研究分子结构的科学家之一。从《自然》杂志的记者那里得知冷冻电镜技术获得2017年诺贝尔化学奖后，他兴奋地说：“噢，太棒了，这三位科学家正是我认为应该获诺奖的人。”

瑞士伯尔尼大学的结构生物学家伯努瓦·祖贝尔（Benoît Zuber）曾跟随杜博歇攻读博士学位，他表示自己的导师总是相信冷冻电镜技术会成为一种至关重要的研究工具，即使其他人嘲笑该领域是“只能看见一坨东西的技术”，因为它捕获的分子图像分辨率很低。“他具有远见并且坚信冷冻电镜技术必将大有作为，即便当时每个人都认为这只是一个梦。”祖贝尔说。

“诺奖是对冷冻电镜技术至今所取得的所有研究进展的极大肯定，真是太激动人心了。”与亨德森共事的冷冻电镜专家舍尔斯·谢雷斯（Sjors Scheres）表示。在诺贝尔化学奖揭晓的前一天，他们俩参加完英国莱斯特的一个学术会议，在回来的路上，当谢雷斯问亨德森是否会将手机关机，万一诺贝尔奖评审委员会来电怎么办。“他回答说，‘我觉得他们应该会把诺奖颁发给雅克·杜博歇。’他从来不会居功自傲地说自己应该得到诺奖，”谢雷斯说，“这三位获奖者都为冷冻电镜技术的发展做出了突出贡献，他们获诺奖当之无愧。”