昼夜节律：猫头鹰、百灵鸟和闹钟

秦 雪/编译

昼夜节律：猫头鹰、百灵鸟和闹钟

秦 雪/编译

10多年前，研究人员报道了具有极端“晨鸟症”的三个家庭。晨鸟是指习惯早睡早起的人，与晚睡晚起的猫头鹰型正好相反。但这几个家庭的中许多成员有严重的晨鸟症状：平均在凌晨4点左右醒来，晚上大约7点半左右睡下。研究人员后来发现，这几个家庭被诊断患有家庭提前睡眠期综合征（FASPS），患病的所有成员携带有一种叫作PER2的基因的突变，该基因参与设置人体生物钟。

据估计，工业化社会中有超过一半的人口可能有与每天保持的作息时间不相符合的昼夜节律，这样的人被称为有“社会时差”问题，这是德国慕尼黑大学的蒂尔·罗恩内伯格（Till Roenneberg）发明的一个词语。这些人中一部分是晨鸟型（百灵鸟型），一部分是猫头鹰型，还有一些人是生理节律相当标准却因倒班或出差被打乱。在现代社会中，导致生物钟节奏被打乱的原因有许多，有的人是因为长时间室内工作，这会导致这些人成为“猫头鹰”型，罗恩内伯格说道。甚至许多国家每年实行夏时制而产生的1小时的时间调整也会导致生物钟节律的变化。

如果百灵鸟型和猫头鹰型的人必须按照人类社会的标准时间工作和生活，他们就会遇到失眠或睡眠不足等问题。但生理节奏被打乱的后果不止于此，还有可能导致一些比这更严重的问题。2007年，法国里昂的世界卫生组织国际癌症研究机构的专家组得出结论认为，“有证据表明，涉及昼夜节律紊乱的轮班工作有可能致癌。”另有证据表明：昼夜节律紊乱与精神疾病、代谢综合征和其他一系列疾病相关。

研究人员如今正在努力理解这些相关关系。有些人怀疑健康问题是由第三种“时差”问题引起的，即因身体内不同组织的生理节律失去同步性而导致的。2006年，欧盟委员会拨款资助了1 600万欧元的EUCLOCK计划，这个由34名研究人员参加的5年项目的目标是：理解生物钟是如何与周围环境的循环周期同步。研究人员正在试图找出什么样的作息时间表最适合个人的生物钟节律。“对于这个问题，人们已经研究了50年了，但是我认为，直到现在才有了解决这个问题的一些办法。”瑞士巴塞尔时间生物学中心安娜·威尔茨-贾斯蒂斯（Anna Wirz-Justice）说道。

在几乎所有的生物体中，生物化学、生理学和行为的模式都随着每天光与暗的周期变化而波动，这种模式通常近乎完美。实验表明，被迫生活在一个28小时昼夜周期中的人，他们的核心体温、褪黑激素和皮质醇的水平仍然以几乎准确的24小时的节律波动。在哺乳动物中，许多这些周期变化都是由大脑下丘脑中叫作“视交叉上核（SCN）”的主时钟控制的。SCN从视网膜接收光的信息，通过神经信号和荷尔蒙激素来协调大脑和身体其他部位基因表达的生理节律。例如，胃肠道基因表达的周期可确保在适当的时间里产生分泌消化酸和酶。

在过去10多年里，研究人员已经确定了一些负责计时的基因。研究表明：SCN和其他地方的CLOCK、BMAL1、PER和CRY等基因的表达会在24小时波动变化，这些基因发生突变的小鼠会放弃24小时的生物钟周期，形成更长或更短或完全没有规律的周期。这些动物实验的结果是“导致取得目前成果的关键”，威尔茨-贾斯蒂斯说道，因为这表明：这些基因是“主宰基因”，主导生物钟和随生物钟而波动的生理过程。

生物钟紊乱导致的疾病

但是对于一些个体来说，基因表达和行为的周期并没有很好地与昼夜的循环相吻合。百灵鸟型、猫头鹰型或介于两者之间的类型的倾向称之为个体生物钟。虽然个体生物钟在人的一生中可能会有所变化（与儿童和老年人相比，青少年和年轻人更倾向于猫头鹰型）；但与同类人群相比，个体生物钟不常变化，而且一般认为：生物钟主要由基因决定。睡眠提前综合征（FASPS）是最早发现的与具体时钟基因突变相关的昼夜节律紊乱症，但不是所有的突变基因都容易被发现。例如，研究人员发现，没有一个简单的基因突变可以解释猫头鹰型的睡眠延迟综合征（DSPS），这类人入睡困难，要到早上6点才能入睡，一直睡到下午2点。

患有DSPS和FASPS症的人往往也有抑郁症或其他精神疾病，这些通常都与昼夜节律异常有关。“绝大多数患有抑郁症的人睡眠异常，有意思的是，这些人有的睡得太多有的却睡不着。”德克萨斯大学西南医学中心的科琳·麦克朗（Colleen McClung）说道。这种联系引发了一个因果问题：是昼夜节律紊乱导致抑郁还是抑郁导致了昼夜节律紊乱呢？2007年，麦克朗和她的同事找到了支持前者的一些证据，他们对生物钟节律紊乱小鼠的时钟基因进行研究后发现，这些小鼠表现出的躁狂和多动症症状可以用心境稳定剂锂元素进行逆转。

众所周知，昼夜节律影响着最基本的代谢途径，包括蛋白质合成、糖酵解和脂肪酸代谢等。许多患者因倒班工作引起昼夜节律失调，导致胃肠疾病和代谢失调，如糖耐量异常、糖尿病和高血压等。华盛顿大学睡眠障碍医疗中心神经科医生西奥多·布什内尔（Theodore Bushnell）说：“似乎没有人只是轮班工作的问题。”

轮班工作可能致癌的结论在很大程度上来自流行病学的调查研究。例如：在丹麦，一项全国性的调查研究发现：至少6个月上夜班的妇女患乳腺癌的概率是正常工作妇女的1.5倍。研究人员认为，癌症风险的增加可能是因为这些人的细胞在错误的时间里开始分裂而导致细胞行为失控，一些细胞培养研究也支持了这一观点。

到目前为止，这些相关关系还未能为生物学家提供所需要的细节。与节食或压力一样，昼夜节律影响着如此多的细胞和生理功能，因此很难确定改变这种节律而导致某种疾病的机制。目前的许多研究都涉及基因相关性，在基因相关性研究中，科学家在寻找与生物钟紊乱相关的基因变异，忽略与紊乱无关的基因变异。例如，在对精神疾病的一些研究中发现了时钟基因的变异，研究人员对不同人体生物钟机制的分析研究也取得了一些进展。

自20世纪90年代后期以来，越来越明显的一个事实是：在SCN以外的人体组织中存在“外周昼夜节律振荡器”，这些外周时钟接收来自SCN的输入信息，但同时也受其他计时信号的影响。2004年，伊利诺伊西北大学睡眠与昼夜节律生物学中心约瑟夫·高桥（Joseph Takahashi）带领的团队对连续处于黑暗环境下的培养皿中小鼠的不同组织的基因表达周期进行测量后发现，肾细胞的昼夜时钟节律为24.5小时，而角膜细胞约为21.5小时。“我们过去认为生物时钟只存在于大脑中，认为这是一个神经系统的过程，而身体只是被动相随而已；但事实显然并非如此，你得把你的身体看作不同时钟的整体组合。”高桥说。

就像格林尼治时间之于身体一样，SCN通常是同步运行的外周时钟的参考点，但有的时候，比如在长途飞行之后，这种同步性会崩塌。东京大学的研究人员在模拟时差影响的实验中发现：基于光信号，SCN用大约为1天的时间重置时钟以与当地时间同步，但外周振荡器的调整时间超过1星期。“因此，在时差期间，你的身体时钟会几乎完全失去与环境同步，身体的每个器官以不同的速率产生波动。”高桥说。

那么，生理节律紊乱和轮班工作的一些健康问题会不会就是因为身体组织之间失去同步性而导致的呢？为验证这一点，研究人员利用遗传工具在中心时钟和外周时钟之间创建人为的不同步，例如在一项研究中，研究人员敲除了小鼠肝脏里的Bmal1基因，有效地禁用了肝脏器官的时钟，当小鼠在一天某一个时段产生低血糖时，研究人员就知道，大脑时钟并不足以维持血糖水平，还需要一个工作的外周时钟。

SCN在白天与光同步，而肝脏的代谢则与食物摄入同步，罗恩内伯格说道。因此，倒班工人可能产生胃肠道问题，是因为他们的肝脏和肠道在错误的时间活跃起来为进食做准备。“你可以很容易想到，这不是肝脏系统的最佳选择。”他说。

中心时钟与外周时钟不同步的影响

中心时钟与外周时钟之间的不同步也与其他健康状况有关。巴塞尔时间生物学中心的克里斯汀·卡约亨（Christian Cajochen）正在进行的研究表明：不同于没有抑郁症的女性，抑郁症妇女的外周生物钟不能很好地与睡眠-清醒的周期同步，“抑郁症女性的各种不同生理和内分泌节律在很大程度上不能同步。”贾斯蒂斯说。

EUCLOCK项目的一些研究人员正在研究SCN如何能够让外周时钟与人体生理保持同步的问题，在一些实验中，安排老鼠“轮班工作”，强迫它们白天活动进食，而不是它们习惯的晚上活动，研究人员随后观察“日夜颠倒”的时间安排对它们行为和身体各部生物钟的同步会产生什么样的影响。

事实上，“外周振荡器”已被证明是一种有用的研究工具。2016年2月，苏黎世大学斯蒂文·布朗（Steven Brown）实验室的研究人员和柏林夏利特医院的阿希姆·克雷默（Achim Kramer）的研究组对11名百灵鸟型和17名猫头鹰型的志愿者进行了“早晚作息习惯”的问卷调查，然后分别对他们皮肤细胞里的BMAL1基因表达的分子活动节律进行了测量，研究团队想要发现：为什么百灵鸟型和猫头鹰型的人会很自然地适应他们所习惯的作息时间。正如他们所期待的那样，研究人员发现：一部分人的百灵鸟型的细胞昼夜周期比猫头鹰型的短，但他们同时也发现，大约一半的百灵鸟型和猫头鹰型有正常的昼夜周期长度。

研究人员发现，猫头鹰型的人的皮肤时钟比正常时钟的人更难重新设定，而百灵鸟型的生物时钟则更容易重新设定。这表明，“时间类型”的个体差异并不只在于昼夜周期长短的先天差异，同时也与一个人的个人节奏能否容易与昼夜循环周期同步有关。而有些百灵鸟型和猫头鹰型的生物时钟不能每天都重新设定为正常，也许正因为此，这些人的外周生物钟会很容易偏离中心时钟。

治疗昼夜节律紊乱的研究

人体生物钟的运行机制是如此的不稳定，那么现在的问题是如何“处理”这种昼夜节律紊乱。强光疗法已用于扭转紊乱的睡眠时间，以让患者迅速恢复到正常的作息模式。贾斯蒂斯说道，研究人员正在研究通过其他行为疗法或药物方法来改变不正常的昼夜节律。例如，雷美替胺是一种用来模仿褪黑素的行为来减少失眠影响的药物，褪黑素是身体分泌的一种荷尔蒙激素，它可以告诉身体“睡眠时间到了”。但没有人知道这种干预措施是否能防止或减少与昼夜节律紊乱有关的其他健康风险。罗恩内伯格不能确信药物是否也能够轻易解决传统的时差问题。“问题是，我们仍然无法保证，即使药物治疗能成功，会不会导致人体系统其他部分产生紊乱。”他说。

这意味着在选择治疗方案或做其他有可能影响到健康的决定时，患者的“时间类型”也是应该加以考虑的一个方面。EUCLOCK项目的研究人员正在开发从组织标本中检测时钟基因表达的方法，这样就可以在实验室里快速查出某个人的时间类型。罗恩内伯格说道，到目前为止，以这种方法检测的结果与问卷调查上自我陈述的时间类型是相符合的。医生在开处方时或进行某项医疗检测时也可以考虑病人的时间类型。对于喜欢早起的百灵鸟型的人来说，上午8点进行血液测试产生的结果可能会完全不同，因为与晚睡晚起的人相比，早起的人已起来活动了好几个小时了。“由于个体的时间类型不同，同一时间进行的血检结果具有完全不同的意义，对于某个人来说，此时昼夜节奏正在向上波动，而对于另一个人来说，此时昼夜节奏则在向下波动。”罗恩内伯格说道。

通过与EUCLOCK以及另一个名为CLOCKWORK的研究项目的合作，罗恩内伯格和同事正在开发计算机模型，根据个人的时间类型和睡眠需要设计理想的作息时间表。研究组已开始进行计算机模型的测试，他们要求每个时间类型的人体验日常生活中的作息时间，然后对他们进行生理、行为和认知上的测试，评估各种作息时间表对他们的影响，然后利用这些数据对计算机模型进行细化改进，这个过程将重复多次。罗恩内伯格说：“我们坚信我们最终会发现：如何合理安排轮班工作，使其对健康影响降至最低。”

百灵鸟型或猫头鹰型睡眠方式本身不是问题，罗恩内伯格补充说道：“时间类型本身对健康没有任何影响，对健康产生影响是因为日常生活违背了体内的生物钟。”

● 体内生物钟不同步是导致人类疾病的原因之一吗？

[资料来源：Nature][责任编辑：岳 峰]