索非布韦生产中五氟苯酚的回收

顾世海，陈平华，蔡惠坚，余艳贞

（安徽一灵药业有限公司，安徽灵璧 234200）

索非布韦生产中五氟苯酚的回收

顾世海，陈平华，蔡惠坚，余艳贞

（安徽一灵药业有限公司，安徽灵璧 234200）

由于五氟苯酚是抗丙肝新药索非布韦生产过程中的重要化工品，五氟苯酚的回收，对降低索非布韦的生产成本具有重大意义，因此旨在采取合适的工艺，进行五氟苯酚的回收。采取三种不同的工艺对五氟苯酚进行回收，工艺为过柱纯化、酸碱处理、减压蒸馏法等。具体步骤包括调节pH、萃取、水洗、过柱、浓缩。三种方法均能达到回收五氟苯酚的目的。过柱纯化的工艺过程比较繁琐，不适合工业生产，酸碱处理、减压蒸馏法这两种工艺的操作简单，溶剂可以回收套用，比较适合工业化生产。

五氟苯酚；碱洗废水；过柱纯化；酸碱处理；减压蒸馏

五氟苯酚（SM3），又名2,3,4,5,6-五氟苯酚，是NS5B聚合酶抑制剂索非布韦（SOF）重要的医药中间体，常用于医药、农药、液晶材料的制备[1-4]。

2013 年 12 月，SOF获美国 FDA 批准，成为首只可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，2014 年成为史上最快达到年销售额超百亿美元的重磅药物[5]。五氟苯酚作为抗丙肝新药SOF生产过程中的重要化工品，五氟苯酚的回收对降低SOF的生产成本具有重大意义。

在SOF生产过程中，如图1所示，SM3作为一个活性离去基团，与二氯化磷酸苯酯（SM1）和DL-酪氨酸（SM2）合成 N-[（S）-（2，3，4，5，6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基 ]-L-丙氨酸异丙酯（D），再由（2’R）-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷（C）和D合成SOF。因此，从物料平衡和成本的角度上考虑，如何回收五氟苯酚，是降低SOF生产成本的一个关键环节。根据SOF的生产工艺，可以得出SM3主要存在于二部分。一部分是在碱洗废水中，另一部分是在结晶母液中。针对这二部分的SM3，可采取不同的工艺进行回收，具体见实验部分。

图1 SOF的生产过程

1 材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪Waters 2695；R-1001-VN旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；SHZ-D（III）循环水真空泵（南京予凯仪器设备有限公司）；DLSB-5/10低温冷却水循环泵（南京予凯仪器设备有限公司）；24#/30mm*300mm层析柱（普瑞奇玻璃仪器有限公司）。

1.2 试剂

SM1（石家庄斯迪亚诺精细有限公司，批号20160702）；SM2（淮坊润中精细化工邮箱公司，批号20160503）；SM3（浙江永太科技股份有限公司，批号20160601）；C（重庆康施恩生物科技有限公司，批号20160703）；其他所用试剂均为工业级的试剂。

2 方法与结果

2.1 碱洗废水的处理

2.1.1 方法一：过柱纯化法

称取SOF生产过程中产生的碱洗废水1kg。经测试，废水中五氟苯酚的含量为4.52%。往该碱洗废水中滴加稀盐酸，调节pH至1.0。搅拌20min，再加入二氯甲烷150g，继续搅拌10min。静置10min后分液，下层有机相中加入蒸馏水50g搅拌10min，静置分层。取下层有机相于40℃条件下浓缩至三分之一左右的溶剂。

称取硅胶150g填充于玻璃柱中，压实并用二氯甲烷冲至硅胶柱无气泡，于硅胶层上铺设3cm高的无水硫酸钠。加入上步浓缩后的有机相，用二氯甲烷不断冲洗，当TLC板监控到有荧光出现后，用锥形瓶收集溶液，每瓶100g左右，直至TLC板无荧光，每瓶溶液分别用HPLC检测其含量和纯度，检测结果见表1。

表1 各瓶号所测得SM3的数据结果

将第一瓶和最后一瓶之外的其他五瓶合并，40℃下浓缩至干，得到棕色浓稠液体49g，HPLC测得SM3含量为81.67 %，纯度为98.62 %。

2.1.2 方法二：酸碱处理法

根据HPLC的分析结果显示，碱洗废液中的主要成分为C、SOF和双取代杂质等。针对这些物质的酸碱性质，通过调节pH值来获取纯度较高的SM3，流程如图2所示。

图2 SM3回收工艺之方法二流程图

称取SOF生产过程产生的碱洗废水1kg，碱洗废水中五氟苯酚的含量为4.52%。碱洗废水中加入10%的碳酸钠水溶液，调节pH至9～10。然后用有机溶剂进行萃取。每次使用0.6kg的有机溶剂，萃取三次。合并有机相进行回收套用，而水相1用盐酸调节pH至1.0，然后用有机溶剂进行萃取，每次有机溶剂用量为0.3kg，萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色液体，HPLC测其含量和纯度。数据见表2。

表2 不同有机溶剂处理下SM3的数据分析

2.1.3 方法三：减压蒸馏法

称取SOF生产过程产生的碱洗废水1kg，碱洗废水中五氟苯酚的含量为4.52%。用盐酸调节pH至1.0，然后用二氯甲烷进行萃取，每次二氯甲烷的用量为0.3kg，萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品50g。将粗品进行减压蒸馏，收集馏分，为浅棕色液体30g，HPLC测得含量87.0%，纯度99.2%。

2.2 结晶母液中五氟苯酚的回收

结晶母液中的五氟苯酚的回收，也可以采用上述三种方法进行处理。

3 结论与讨论

实验结果表明，过柱纯化、酸碱处理、减压蒸馏三种方法均可以实现SOF生产过程中五氟苯酚的回收，达到降低SOF生产成本的目的。其中，方法二酸碱处理法中，对比了乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸异丙酯等不同有机溶剂处理下SM3的回收效果。通过SM3的纯度、质量、含量等指标进行比较。比较可知，在这几种有机溶剂处理中，二氯甲烷的处理对SM3的回收效果最好。

采用以上三种工艺对SOF中SM3的回收进行处理。根据实验数据进行分析，方法一过柱纯化的过程比较繁琐，对于操作工人的要求较高，并且产生大量的固废硅胶，成本较高，不适合工业生产。方法二和方法三，操作较简单，溶剂可以回收套用，比较合适工业生产。其中方法二更适用于小批量不连续生产，对于大批量连续生产，可采用方法三进行处理。

[1] Jacobson M，Gordon C，Kowdley V，et al.Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options[J].New England Journal of Medicine，2013，20：1867-1877.

[2] 叶连宝，吴杰，杨杰波，等.“一锅法”制备索菲布韦中间体[J].化学试剂，2015，37（2）：181-182.

[3] 黄佩，胡兰萍，沈冬.噁二唑弯曲形液晶 分 子 的 合 成[J].液晶与显示，2010，25（5）：626-634.

[4] 王志勤.多氟芳香化合物[J].化学通报，1964，06：22-30.

[5] 吴靓，冯晓亮，金佳琪，等.一氯五氟苯为原料合成五氟苯酚[J].氟化工，2016，23（1）：4-9.

Recovery of Pentafluorophenol in the Production of Sofosbuvir

Gu Shi-hai，Chen Ping-hua，Cai Hui-jian，Yu Yan-zhen

Penta fluorophenol is an important chemical in the production of anti HCV medicine named Sofosbuvir.The recovery of penta fluorophenol has a great significance to reduce the production cost of sofosbuvir，so try to adopt a suitable process for the recovery of penta fluorophenol.Penta fluorophenol was recovered by three different processes，including column purification，acid base treatment and vacuum distillation.The specific steps include regulating pH，extraction，washing，column and concentration.The three methods can achieve the purpose of recovery of penta fluorophenol.The process of column purification is complicated，and it is not suitable for industrial production.Acid base treatment and vacuum distillation processes are easy to operate，and the solvent can be recycled and applied，which is more suitable for industrial production.

penta fluorophenol；alkaline washing wastewater；column purification；acid base treatment；vacuum distillation

R914.5

B

1003–6490（2017）10–0181–02

2017–08–25

顾世海（1968—），男，安徽宿州人，博士，主要从事药物合成工作。