右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗所致患者心肌损害的有效性和安全性

曹余彦 古灿基 郭锦全

右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗所致患者心肌损害的有效性和安全性

曹余彦 古灿基 郭锦全

目的探讨右丙亚胺对乳腺癌患者采用蒽环类化疗时心肌的保护作用。方法选择乳腺癌术后接受CAF(环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案和TE(多西他赛+表柔比星)方案化疗的患者98例。按照随机数字法将患者分为试验组和对照组各49例。对照组及实验组均采用CAF方案和TE方案化疗，试验组在给予阿霉素或表柔比星30 min前给予右丙亚胺(奥诺先)静脉滴注(右丙亚胺∶阿霉素或表柔比星=10∶1)，30 min内滴完。结果与治疗前比较，试验组治疗12个月以后出现血清BNP升高，对照组治疗6个月以后出现升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月，12个月及24个月，试验组血清BNP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗6个月以后血清cTnT升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月，12个月及24个月，试验组血清cTnT低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者治疗后血清CK-MB与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗12个月以后升高，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组治疗期间，LVEF与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗6个月以后LVEF下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月以后，对照组LVEF低于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。结论右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗可以明显减轻蒽环类药物的心脏毒性，保护心肌细胞，且不增加化疗的不良反应，提高患者化疗药物耐受性。

右丙亚胺；乳腺癌；蒽环类化疗药物；心肌损害

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1631～1634)

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，术后辅助化疗是治疗乳腺癌的有效手段，研究显示辅助化疗能使乳腺癌术后患者10年复发风险降低23.5%，死亡风险降低15%。蒽环类化疗药物对实体肿瘤疗效确切，常被作为乳腺癌辅助化疗一线药物，但是蒽环类药物对心脏可产生进行性和不可逆性的毒性损伤，且其毒性随着累积剂量的增加而增加。如何预防及减少蒽环类药物的心脏毒性成为医务人员面对的重要问题。我院将右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗的患者，观察右丙亚胺对乳腺癌患者采用蒽环类化疗时心肌的保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2012年1月至2014年5月乳腺癌术后接受CAF(环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案和TE(多西他赛+表柔比星)方案化疗的患者98例。按照随机数字法将患者分为试验组和对照组，各49例。纳入标准：病理证实为浸润性导管癌，初次化疗者，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS评分≤2分，患者预计生存期>2年，患者化疗前心电图及心功能正常。排除标准：心脏病史患者，对相关药物过敏患者，使用其他心脏毒性药物者。本研究通过本院医学伦理委员会批准，所有入选患者知情并签署知情同意书。试验组平均年龄(46.8±9.7)岁；肿瘤TNM分期Ⅰ期22例，Ⅱa期12例，Ⅱb期15例；接受CAF化疗方案24例，TE方案25例。对照组平均年龄(49.6±10.2)岁；肿瘤TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱa期17例，Ⅱb期13例；接受CAF化疗方案29例，TE方案20例。2组年龄、肿瘤TNM分期和化疗方案差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

CAF方案：第1天给药，环磷酰胺500 mg/m2、阿霉素75 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2，21天为1个周期，共4～6个周期。TE方案：多西他赛 75 mg/m2，第1天静脉滴注；表柔比星60 mg/m2，第1天静脉滴注，21天为1个周期，共4～6个周期。

对照组及实验组均采用CAF方案和TE方案化疗。试验组在给予阿霉素或表柔比星30 min前给予右丙亚胺(奥诺先)静脉滴注(右丙亚胺∶阿霉素或表柔比星=10∶1)，30 min内滴完。

1.3 观察指标

观察2组患者治疗前、治疗完成、治疗6个月、治疗12个月、治疗24个月后患者血清B型脑钠肽(BNP)、心肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平变化。检查超声心动图，根据超声心动图计算左心室射血分数(LVEF)。心脏事件定义为：LVEF减少≥10%或降低到45%，或临床出现心功能不全。

观察2组患者化疗期间出现不良反应的情况，按照通用毒性标准(CTC)2.0版对不良反应进行评估。

1.4 统计学方法

所得数据采用SPSS 22.0进行统计分析，计数资料进行χ2检验，计量资料进行t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血清学指标比较

与治疗前比较，试验组治疗12个月以后出现血清BNP升高，对照组治疗6个月以后出现升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月，12个月及24个月，试验组血清BNP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗6个月以后血清cTnT升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月，12个月及24个月，试验组血清cTnT低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者治疗后血清CK-MB与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗12个月以后升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者LVEF变化比较

试验组治疗期间，LVEF与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗6个月以后LVEF下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月以后，对照组LVEF低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组患者不良反应比较

2组患者恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、白细胞下降、血小板下降和周围神经炎发生情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 2组患者血清学指标比较

注：*为与治疗前比较，P<0.05。

表2 2组患者LVEF变化比较

注：*为与治疗前比较，P<0.05。

3 讨论

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，就诊时分期明确，预后较好。乳腺癌是全身性疾病，确诊时多已发生血行和淋巴转移，因此需要综合性治疗。化疗是综合性治疗中的重要治疗方式之一。蒽环类化疗药物对实体肿瘤和血液肿瘤疗效确切，常被作为乳腺癌化疗方案的一线药物应用，但是蒽环类化疗药物能产生明显的心脏毒性，且呈现剂量累积效应[1]。研究显示蒽环类化疗药物对心脏的损伤是进展性，不可逆的，会导致明显的心功能不全，通常在用药后3个月内出现[2]。资料显示蒽环类化疗药物导致心脏损害的发生率为10%～20%，严重的心脏损害最终将转归为扩张性心肌病，最终导致心力衰竭[3-4]。蒽环类化疗药物的早期心脏毒性表现为心肌细胞水肿、变性，进一步则出现心肌细胞溶解、肌纤维溶解，肌浆网畸变，被纤维组织替代，甚至出现心肌细胞坏死，长期累计则可造成心力衰竭，而心力衰竭进一步加重心肌损伤，互为因果，恶性循环。

表3 2组患者不良反应比较/例

右丙亚胺是FDA批准的蒽环类药物心脏毒性保护剂，药代动力学研究提示右丙亚胺不于血浆蛋白结合，既不影响蒽环类药物的疗效，同时半衰期短，不易引起体内蓄积，对肝肾功能影响较小。蒽环类药物损伤心肌的主要机制为与Fe离子螯合，形成的螯合物强烈刺激氧自由基的产生，从而引起心肌细胞膜及线粒体损伤，导致心肌细胞坏死。然而右丙亚胺在细胞内则专病为开环螯合剂，置换蒽环类药物-Fe螯合体中的Fe，干扰Fe中介的氧自由基的产生，从而保护了心肌细胞，减轻了蒽环类药物的心脏毒性作用[5-6]。大量临床研究证实使用蒽环类化疗药物的同时联合应用右丙亚胺，不仅不影响蒽环类药物抗肿瘤的疗效，同时有效减轻了蒽环类药物的心脏毒性，提高了患者对化疗药物的耐受性，提高患者生存质量[7-9]。

cTnT是心肌特有的调节蛋白，约95%以结合形式存在于心肌细胞内，当心肌细胞受损时扩散进入细胞间质，出现外周血cTnT异常升高，因此cTnT可以作为心肌损伤特有的监测指标[10]。本研究中，使用蒽环类化疗药物(阿霉素、表阿霉素、表柔比星)的患者均出现血清cTnT的显著升高，且未使用右丙亚胺的患者cTnT的升高更加明显，提示了蒽环类化疗药物造成了心肌细胞的损伤，而右丙亚胺能够保护心肌免受蒽环类化疗药物的损伤。BNP和左心室的张力有关，其血清水平的升高预示着左心室病理性重构，许多乳腺癌患者伴随着化疗药物的使用，均出现了BNP水平的升高[11]。本研究中，乳腺癌术后化疗的患者均出现血清BNP不同程度的升高，未使用右丙亚胺的患者BNP的升高更加明显，提示蒽环类药物的长期心脏损伤引起左心室病理性重构，而右丙亚胺可以减缓左心室重构的进程。CK-MB主要分布于心肌细胞中，当心肌细胞受损时释放入血，一般持续3～5天，可检测早期的心肌受损[12]。本研究中，未使用右丙亚胺的化疗患者的在治疗6个月后出现升高，而使用右丙亚胺的患者未出现升高，提示蒽环类药物对心脏的损伤是持续性的，进展性的。

另外，对2组患者治疗期间化疗药物的不良反应情况监测情况显示使用右丙亚胺的患者并未增加恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、白细胞下降、血小板下降和周围神经炎等不良反应的发生概率，可见右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗安全性较高。

综上所述，右丙亚胺用于乳腺癌术后化疗可以明显减轻蒽环类药物的心脏毒性，保护心肌细胞，且不增加化疗的不良反应，提高患者化疗药物耐受性。

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EfficacyandSafetyofDexrazoxaneforChemotherapyInducedMyocardialDamageinBreastCancerPatientsafterSurgery

CAOYuyan,GUCanji,GUOJinquan.

CentralHospitalofPanyuDistrict,Guangdong,511400

ObjectiveTo study the myocardial protection effect of dexrazoxane on breast cancer patients treated with anthracycline chemotherapy.Methods98 cases of breast cancer after operation treated with CAF (cyclophosphamide,adriamycin 5-fluorouracil) scheme and TE (docetaxel + epirubicin) chemotherapy regimen were selected.According to the random number method,the patients were divided into the experimental group(49 cases) and the control group (49 cases).CAF and TE regimens were used in the control group.The experimental group was given dexrazoxane(dexrazoxane∶adriamycin or epirubicin=10∶1) before doxorubicin or epirubicin static drop,30 minutes to finish.ResultsCompared with before treatment,the experimental group after 12 months of treatment,the serum BNP increased,the control group after 6 months of treatment increased,the difference was statistically significant (P<0.05).For 6 months,12 months and 24 months,the serum BNP in the experimental group was lower than that of the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with before treatment,the 2 groups were treated for 6 months after elevated cTnT,the difference was statistically significant (P<0.05);treatment of 6 months,12 months and 24 months,Serum cTnT of the 2 groups had no statistical difference (P<0.05).There was no significant difference in serum CK-MB of the experimental group compare with before treatment (P>0.05),and the difference was statistically significant (P<0.05) after 12 months of treatment in the control group.During the treatment period,there was no significant difference between LVEF and treatment before treatment (P>0.05),and the difference was statistically significant (P<0.05) in the control group after 6 months of treatment LVEF decreased.After 6 months of treatment,the control group LVEF was less than the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).There was no significant difference in the incidence of toxicity between the 2 groups (P>0.05).ConclusionDexrazoxane for postoperative breast cancer chemotherapy can significantly reduce the anthracycline cardiotoxicity of drugs,protect myocardial cells and without increase the toxicity of chemotherapy,improve tolerance of chemotherapy patients.

Dexrazoxane;Breast cancer;Anthracycline;Myocardial damage

511400 广东省广州市番禺区中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.019

R737.9

A

1001-5930(2017)10-1631-04

2016-09-08

2017-03-23)

(编辑甘艳)