替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效及对MMP-9和VEGF表达的影响

张 华 陆文斌 邓建忠 金丽艳 邓玲慧 金建华

替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效及对MMP-9和VEGF表达的影响

张 华 陆文斌 邓建忠 金丽艳 邓玲慧 金建华

目的探讨替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效及对MMP-9和VEGF表达的影响。方法

选取80例进展期胃癌患者，按随机分组法将所有患者分为观察组和对照组，每组40例。观察组采用替吉奥、奥沙利铂与小牛脾注射液联合治疗，对照组采用替吉奥与奥沙利铂联合治疗。比较2组患者临床疗效、生存率、不良反应及化疗前后MMP-9及VEGF灰度值。结果观察组的总有效率(62.5%)显著高于对照组(32.5%)(P<0.05)。观察组的1、2年生存率显著高于对照组(P<0.05)。在Ⅰ～Ⅱ级不良反应中，观察组患者恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、红细胞下降均显著低于对照组 (P<0.05)，但在血小板下降和肝功能异常方面2组差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后2组患者MMP-9及VEGF灰度值均显著降低(P<0.05)，观察组灰度值显著低于对照组(P<0.05)。结论替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效显著，可有效提高生存率，降低不良反应，值得推广。

替吉奥；小牛脾注射液；胃癌；疗效评价

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1577～1579)

胃癌是常见恶性肿瘤之一，在我国发病率较高，由于发病症状不典型，大部分患者在确诊时已至晚期，且肿瘤已累及邻近器官或浸润转移，失去了根治性手术的最佳时机[1]。临床主要治疗手段包括根治性手术、化疗及生物治疗等。晚期胃癌患者大多年龄较大，患者身体机能较差，食欲减退，机体免疫功能低下等，患者容易发生多种不良反应，难以完成所有治疗[2]。小牛脾提取物注射液是健康乳牛脾脏的提取液，其主要成分为活性肽和核糖，可提高机体免疫力，具有直接抑制肿瘤的作用，可以延长生存期。为了探讨替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效及对MMP-9和VEGF表达的影响，本文选取80例进展期胃癌患者进行对比研究。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2016年7月我院收治的80例进展期胃癌患者进行对比研究，所有患者均经过胃镜下病理检查确诊为Ⅲ、Ⅳ期胃癌。纳入标准：初次进行抗肿瘤治疗，无法手术治疗，无化疗禁忌证，生存期预计超过3个月。按随机分组法将所有患者分为观察组和对照组，每组40例。观察组男性45例，女性35例，年龄38～77岁，平均(54.6±9.3)岁；TNM分期：ⅢA期15例，ⅢB期18例，Ⅳ期7例；淋巴结转移15例，肝转移11例，肺转移9例，腹 腔转移5例；病理分化程度： 中分化腺癌13例，低分化腺癌17例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌4例。对照组男性47例，女性33例，年龄37～78岁，平均(55.1±7.8)岁；TNM分期：ⅢA期16例，ⅢB期16例，Ⅳ期8例；淋巴结转移14例，肝转移12例，肺转移8例，腹腔转移6例；病理分化程度： 中分化腺癌12例，低分化腺癌16例，黏液腺癌7例，印戒细胞癌5例。所有患者均签署知情同意书。2组患者在性别、年龄、分期、病理分型等一般资料方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组治疗方案：替吉奥每次口服40 mg/m2，2次/d，d1～14；奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，d1；观察组治疗方案在对照组基础上加用小牛脾注射液8 ml/d静脉滴注，连续使用10天，以21 d为1个周期。

1.3 疗效评价

2组患者的治疗效果根据WHO实体肿瘤疗效标准进行评价[3]：完全缓解(CR)：肿瘤病灶全部消失，并至少持续4周时间；部分缓解(PR)：肿瘤病灶体积减少至少50%，且无新病灶产生，并至少持续4周时间；稳定(SD)：肿瘤病灶体积减少在25%～50%之间，无新病灶出现，并至少持续4周时间；进展(PD)：肿瘤病灶体积减少在25%以内，或出现新的肿瘤病灶。总有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。

药物不良反应按照WHO药物不良反应标准进行评价，分为0 ～ Ⅳ度，0 ～ Ⅱ度为轻度，Ⅲ～Ⅳ度为重度。

MMP-9与VEGF阳性区灰度值：对患者胃癌组织进行石蜡包埋、切片，取3张相邻切片，分别采用MMP-9和VEGF单克隆抗体进行免疫组化染色，阳性区为褐色。采用LEicaDM4000B (德国)图像分析系统对图片进行分析，每张切片用低倍镜找到阳性区后，用高倍镜随机选取5个区域，测量阳性区灰度值，计算其平均值。

1.4 统计学分析

采用SPSS19.0软件对研究结果进行统计学分析及处理，灰度值为计量资料，用t检验方法进行检验；临床疗效、生存率及不良反应发生率为计数资料，用χ2检验方法进行检验。当P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效的比较

观察组的总有效率为62.5%(25/40)，显著高于对照组的32.5%(13/40)(χ2=7.18，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效的比较/例

2.2 2组患者2年生存率的比较

观察组的1、2年生存率显著高于对照组(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组患者2年生存率的比较(例，%)

2.3 2组患者不良反应的比较

2组患者均出现不良反应，主要为恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、血小板下降、红细胞下降、肝功能异常等。在Ⅰ～Ⅱ级中，骨髓抑制和胃肠道反应较多，观察组患者恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、红细胞下降均显著低于对照组(P<0.05)，但在血小板下降和肝功能异常方面2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 2组患者化疗前后MMP-9及VEGF阳性表达(灰度值)的比较

化疗前，2组患者MMP-9及VEGF灰度值差异无统计学意义(P>0.05)，化疗后均显著降低(P<0.05)，观察组灰度值显著低于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表3 2组患者不良反应的比较(例，%)

表4 2组患者化疗前后MMP-9及VEGF阳性表达(灰度值)的比较

3 讨论

进展期胃癌指肿瘤突破黏膜下层，侵入胃壁肌层、浆膜层，或伴有转移，预后不良，多数患者发现时已属晚期，失去了手术时机，生存率很低[4]。进展期胃癌主要采用化疗手段，化疗对人体正常细胞的杀伤作用也极大，因此降低机体免疫功能，化疗还能引起多种不良反应，对患者的生存质量和治疗效果均有较大影响。因此，临床上为了提高化疗效果，会给予辅助治疗药物，通过协同作用或互补作用，提高疗效，减少不良反应。有研究表明[5-6]，免疫增强剂与化疗联合可保证对肿瘤细胞的杀伤效果的同时，提高机体的免疫功能，从而提高患者的生活质量。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗肿瘤药，主要成分包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾，比例为1∶0.4∶1[7]。替加氟是5-Fu的前体药物，口服吸收后可转化为5-Fu。吉美嘧啶对二氢嘧啶脱氢酶具有可逆性抑制作用，可以长时间保持5-Fu在血清和肿瘤组织中高浓度；奥替拉西钾对肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶具有特异性抑制作用，从而阻止5-Fu的磷酸化，从而减少胃肠道不良反应[8]。总之，替吉奥可有效维持血液及肿瘤组织中5-Fu浓度，保持药效，具有较强的抗癌活性，且对多种肿瘤都有抑制作用。

小牛脾提取物注射液是从出生不超过24 h胎牛的脾脏中提取出来的活性物质，主要为小分子多肽，其抗肿瘤作用机制是通过抑制肿瘤细胞的糖酵解，使其能量代谢障碍，可将细胞阻滞于G0/G1期，从而发生抗肿瘤作用[9]。小牛脾提取物注射液具有激活机体非特异性免疫功能的作用，增强T淋巴细胞的活性，增加其数量，从而提高机体免疫力；其还能刺激骨髓干细胞的增殖，有利于造血功能的提高，促进外周血细胞的增加，对于化疗药物引起的免疫功能下降、血细胞减少等不良反应具有改善作用[10]。

MMP-9和VEGF对于肿瘤血管的生成有重要作用。MMP-9属于基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)家族成员之一，主要由结缔组织细胞、内皮细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等合成与分泌，在正常情况下，MMP-9是以无活性酶原形式存在，但病理因素可将其激活，具有调节细胞外基质(extracellar matrix，ECM)代谢作用，可降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原等，从而促使肿瘤细胞突破基膜，侵入到血管和淋巴管，并发生转移[11]。有多项研究表明[12-13]，VEGF对于诱导肿瘤血管形成具有特异性高、作用强的特点，在多种肿瘤组织和肿瘤旁组织中均有高表达。

本文研究结果表明，替吉奥与小牛脾注射液联合治疗的观察组总有效率(62.5%)显著高于对照组(32.5%)(P<0.05)。且观察组的1、2年生存率显著高于对照组(P<0.05)。

提示两药联合有效提高了治疗效果及生存率。另外，观察组患者恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、红细胞下降均显著低于对照组(P<0.05)，说明小牛脾注射液有效提高患者免疫能力，减少了不良反应的发生。化疗后2组患者MMP-9及VEGF灰度值均显著降低(P<0.05)，观察组灰度值显著低于对照组(P<0.05)。说明替吉奥与小牛脾注射液可能是通过阻断ECM降解和血管肿瘤生成，来达到抗肿瘤的目的。

综上，替吉奥与小牛脾注射液联合治疗进展期胃癌的疗效显著，可有效提高生存率，降低不良反应，值得推广。

[1] 樊翠珍，初玉平，戴 红.卡培他滨联合奥沙利铂与替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的对比研究〔J〕.临床肿瘤学杂志，2011，16(8)：725-727.

[2] 沈东杰，刘 涛，赵恩昊，等.替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的疗效及对癌组织中MMP-9和VEGF表达的影响〔J〕.实用临床医药杂志，2015，19(5)：41-43.

[3] 惠 双.卡培他滨联合奥沙利铂与替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的对比研究〔J〕.中国实用医药，2016，11(27)：183-185.

[4] 李金燕.卡培他滨联合奥沙利铂与替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的效果比较〔J〕.中国实用医药，2013，8(18)：157-158.

[5] 严丽华.卡培他滨联合奥沙利铂与替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的对比研究〔J〕.中国现代药物应用，2015，34(3)：99-100.

[6] 赵玲俊，姜丽真，王大庆，等.康艾注射液联合紫杉醇、替吉奥、奥沙利铂化疗对进展期胃癌预后的影响〔J〕.武警医学，2016，27(9)：900-901.

[7] 傅国平，王 薇，裘哲君，等.替吉奥联合奥沙利铂或顺铂治疗进展期胃癌的临床观察〔J〕.中国癌症杂志，2012，22(4)：291-294.

[8] 袁 明，何家赓，木拉提，等.替吉奥联合顺铂治疗进展期胃癌的疗效〔J〕.中国临床药理学杂志，2014，30(7)：575-576.

[9] 罗 浩，潘 晟.赖氨酰氧化酶与血管内皮生长因子在胃癌中的表达及在浸润转移中的作用〔J〕.中华实验外科杂志，2013，30(8)：1737-1738.

[10] 李蕊仙，王翠峰.替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗对进展期胃癌患者基质金属蛋白酶-9和血管内皮生长因子的影响〔J〕.中国基层医药，2014，21(19)：2914-2916.

[11] 王红永，周发祥.艾迪注射液联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效观察〔J〕.中国临床研究，2015，15(14)：21-22.

[12] 赵福友，王子安，郑荣生.小牛脾提取物注射液联合化疗治疗晚期胃癌的疗效观察〔J〕.蚌埠医学院学报，2010，35(8)：779-781.

[13] 段训凰，徐 欢，龚敏勇，等.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的临床研究〔J〕.江西医药，2014，49(4)：286-288.

EfficacyofS-1CombinedwithCalfSpleenInjectionintheTreatmentofAdvancedGastricCancerandItsEffectontheExpressionofMMP-9andVEGF

ZHANGHua，LUWenbin，DENGJianzhong，etal.

WujinPeople'sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity，Changzhou，213001

ObjectiveTo investigate the efficacy of S-1 combined with calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the expression of MMP-9 and VEGF.Methods80 patients with advanced gastric carcinoma were selected.All patients were randomly divided into the observation group and the control group，40 cases in each group.The observation group

S-1 and oxaliplatin injection combined treatment with calf spleen，the control group received S-1 combined with oxaliplatin for treatment.The clinical efficacy，survival rate，adverse reactions and MMP-9 and VEGF values before and after chemotherapy were compared between the 2 groups.ResultsThe total effective rate of the observation group(62.5%) was significantly higher than that of the control group(32.5%)(P<0.05). 1-，2-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group(P<0.05).In the Ⅰ～Ⅱ adverse reactions nausea and vomiting，diarrhea，decrease of white blood cells，red blood cells in the observation group were significantly lower than the control group(P<0.05)，decreased platelet count and liver function abnormalities had no statistically significant (P>0.05).After chemotherapy，the MMP-9 and VEGF gray values of the 2 groups were significantly lower (P<0.05)，the observation group was significantly lower than that of the control group(P<0.05).ConclusionS-1 and calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer have significant effect，can effectively improve the survival rate，reduce the adverse reaction，is worthy of promotion.

S-1；Calf spleen injection；Gastric cancer；Efficacy evaluation

213001 江苏大学附属武进人民医院

金建华

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.004

R735.2

A

1001-5930(2017)10-1577-03

2017-02-08

2017-08-29)

(编辑甘艳)