普萘洛尔治疗婴儿血管瘤复发因素分析

李丽 徐子刚 孙玉娟 燕丽 刘笑宇 马琳

100045北京，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

·论著·

普萘洛尔治疗婴儿血管瘤复发因素分析

李丽 徐子刚 孙玉娟 燕丽 刘笑宇 马琳

100045北京，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

目的 了解口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤中导致复发的因素。方法 对235例口服普萘洛尔治疗且已经停用普萘洛尔6个月的血管瘤患儿复发因素进行调查，使用单因素和多因素非条件logistic回归模型进行分析。结果 235例患儿停药6个月内复发66例，复发率28.1%（66∕235），其中15例属于严重复发，占复发病例的22.7%（15∕66）。复发的危险因素包括服药剂量为1.5 mg·kg⁃1·d⁃1（OR=3.566，95%CI：1.306～9.739），首次服药时年龄＞8周（OR=5.043，95%CI：1.248～20.376），服药疗程≤6个月（OR=17.661，95%CI：4.899～63.665），停药时年龄＜1岁（OR= 6.089，95%CI：1.835～20.204）。结论 影响普萘洛尔治疗婴儿血管瘤复发的危险因素较多，应针对这些危险因素采取措施，降低复发率。

血管瘤；婴儿；普萘洛尔；复发；年龄因素；因素分析，统计学

婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是儿童最常见的皮肤良性肿瘤。根据血管瘤的严重程度可分为高、中、低3个风险等级［1］。2008年以来，β受体阻滞剂已成为治疗IH的一线药物，其中，口服普萘洛尔主要治疗高风险级别的血管瘤［2］，其疗效及安全性得到了认可［3］。但目前临床医生常遇到的问题是普萘洛尔停药后，血管瘤可出现复发［4⁃6］。对复发原因的分析报道较少，本研究对血管瘤患儿停用普萘洛尔后复发情况进行分析，探讨可能的复发因素。

对象与方法

一、对象

2013年1月至2015年7月，北京儿童医院皮肤科口服普萘洛尔治疗且停药6个月的血管瘤患儿共235例。其中男67例，女168例，男女比例为1∶2.5；早产儿64例，占27.2%；多发血管瘤30例，占12.8%；瘤体累及皮下脂肪层者（包括深在型及混合型）225例，占95.7%；出现溃疡者16例，占6.8%；节段性血管瘤38例，占16.2%。采用普萘洛尔剂量2 mg·kg⁃1·d⁃1107例，剂量1.5 mg·kg⁃1·d⁃1128例。

二、方法

采用视觉模拟评分法（VAS）评分［7⁃8］，依据血管瘤治疗前后及停药前后的范围及颜色差异，从-10到10给出分数，+表示体积增大或者颜色变鲜亮，-表示颜色变淡或变暗以及体积减小。复发指停药6个月内瘤体增大或颜色加深，其中复发后瘤体增大或颜色加深程度≥20%，定义为严重复发，需要再次口服普萘洛尔治疗，不需要再次口服普萘洛尔治疗者，称为轻度复发。复发率=复发例数∕总例数×100%。调查因素包括性别、早产、瘤体大小、分布模式、部位、厚度、首次服药年龄、服药剂量、服药疗程及停药时年龄等。

三、统计学方法

使用SPSS17.0软件进行统计分析，包括各调查变量的频数和比例，采用单因素和多因素非条件logistic回归分析。对单因素logistic回归分析中P＜0.20的变量纳入多因素非条件logistic回归模型分析。

结果

一、复发情况

235例患儿中，停药6个月内复发66例，占28.1%（66∕235），其中15例属于严重复发，再次给予口服普萘洛尔3～12个月，占整个复发人群的22.7%（15∕66），占总例数的6.4%（15∕235）。停药后复发平均时间为1.94个月（1～6个月），其中44例患儿在停药后1个月复发，占66.7%（44∕66）。见图1。

图1 2个月血管瘤患儿口服普萘洛尔治疗前后及停药后复发表现 用药前（1A）、用药7个月（1B）、用药9个月停药（1C）、停药2个月后颜色加深（1D）、再次口服普萘洛尔治疗4个月颜色消退（1E）

二、单因素分析

表1显示，瘤体为节段性分布者较非节段性分布者复发风险高（OR=2.445，P=0.014）；剂量1.5 mg·kg⁃1·d⁃1较2 mg·kg⁃1·d⁃1复发风险高（OR= 2.687，P=0.002）；停药时服药疗程≤6个月较＞6个月复发风险明显升高（OR=57.248，P＜0.000 1）；停药时年龄＜1岁较≥1岁复发风险明显升高（OR= 38.303，P＜0.000 1）。

三、多因素分析

单因素分析发现与复发显著相关的变量有：性别、瘤体分布模式、服药剂量、首次服药年龄、停药时服药疗程和停药时年龄。将单因素分析中P＜0.20的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示（表1），服药剂量1.5 mg·kg⁃1·d⁃1较2 mg·kg⁃1·d⁃1复发风险明显升高（OR=3.566）；首次服药年龄＞8周者较≤8周复发风险明显升高（OR=5.043）；服药疗程≤6个月较＞6个月复发风险明显升高（OR= 17.661）；停药时年龄＜1岁较≥1岁复发风险明显升高（OR=6.089）。

讨论

口服普萘洛尔治疗高风险IH始于2008年［9］，至今已有8年时间。多项研究表明，普萘洛尔治疗血管瘤有明确的疗效［10⁃11］。既往研究报道，普萘洛尔治疗IH停药后复发情况并不少见［3⁃4，6，12］，多数患儿并不需要再次口服药物治疗。大部分患儿服用普萘洛尔后在24～48 h内即可起效［13］，服药6个月后瘤体明显缩小、颜色变浅，部分患儿仅留一些毛细血管扩张。因为担心普萘洛尔系统用药的不良反应，部分患儿在服药6个月达到明显的疗效后，停止治疗。停药后，首先出现的是血管瘤部位消退的颜色再次出现，这种现象可以解释为药物引起的血管收缩作用消失，导致血管扩张后出现颜色加深［14］。我们发现，如果在4岁时还存在毛细血管扩张，可进行脉冲染料激光治疗。而少部分患儿停药后可出现瘤体的再次增大及瘤体颜色的明显加深，对这部分患儿需要再次口服普萘洛尔治疗。

表1 235例婴儿血管瘤停用普萘洛尔后复发相关因素分析

本研究中，停药后6个月之内复发的患儿超过四分之一，需要再次口服普萘洛尔的患儿占整体复发患儿的近四分之一，其余不需要再次口服药物治疗，与国外报道一致［15］。在复发因素中发现，剂量是引起复发的因素之一，剂量越高，复发可能性越小，考虑高剂量普萘洛尔促使瘤体消退作用更强，停药时遗留的剩余瘤体更少，从而引起复发的概率降低。首次服药年龄也是导致停药后复发的因素之一，考虑服药较晚的患儿，其瘤体已经增大，故普萘洛尔抑制瘤体增殖的作用减弱，导致瘤体不易消退，或停药后出现反弹。服药疗程过短及停药年龄过小的的患儿，其复发风险明显增高，说明服药疗程和停药年龄是影响复发的重要因素。目前，普萘洛尔治疗血管瘤的疗程尚无统一规范，很多患儿服药疗程短，与担心全身用药不良反应有关。已有研究表明，停药年龄越早，出现复发的概率越高，在无严重不良反应时，停药年龄至少＞15个月［5，16］。

我们的研究发现，在单因素分析中，性别、瘤体分布模式与停药后复发相关。这两项因素经过多因素分析后，未表现出与复发的相关性。分析原因可能是多因素分析中，性别及瘤体分布模式两个因素被服药剂量、首次服药年龄、服药疗程及停药年龄这4个因素掩盖了，这也是本研究缺陷之处，需要进行严格的多中心临床随机对照研究观察这两个因素与复发的关系。其他因素，如早产、瘤体大小、部位、厚度等，均与复发无关。

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Factors associated with the relapse of propranolol⁃treated infantile hemangioma

Li Li,Xu Zigang, Sun Yujuan,Yan Li,Liu Xiaoyu,Ma Lin
Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China

Ma Lin,Email:bch_maleen@aliyun.com

Objective To analyze factors associated with the relapse of propranolol⁃treated infantile hemangioma.Methods The clinical data were collected from 235 children with infantile hemangioma who had discontinued propranolol for 6 months,and retrospectively analyzed.Factors for the relapse of propranolol⁃treated infantile hemangioma were analyzed by univariate and multivariate uncon⁃ditional logistic regression analyses.Results Of 235 patients followed for 6 months after drug withdrawal, 66（28.1%）were identified to have recurrence of infantile hemangioma,of whom,15（22.7%）had severe recurrence.The risk of recurrence was significantly increased in patients taking propranolol at a daily dosage of 1.5 mg∕kg compared with those taking propranolol at a daily dosage of 2 mg∕kg（OR=3.566,95% CI:1.306-9.739）,in patients aged＞8 weeks at the initial drug treatment compared with those aged≤8 weeks at the initial drug treatment（OR=5.043,95%CI:1.248-20.376）,in patients with the course of medication≤6 months compared with those with the course of medication＞6 months（OR=17.661,95% CI:4.899-63.665）,as well as in patients aged＜1 year at drug withdrawal compared with those aged≥1 year at drug withdrawal（OR=6.089,95%CI:1.835-20.204）.Conclusion There are many risk factors associated with the relapse of propranolol⁃treated infantile hemangioma,so some measures aimed at these risk factors should be taken to reduce the recurrence rate.

Hemangioma;Infant;Propranolol;Recurrence;Age factors;Factor analysis,statistical

马琳，Email：bch_maleen@aliyun.com

10.3760∕cma.j.issn.0412⁃4030.2017.02.001

首都卫生发展科研专项基金（2016⁃2093）；北京市属医院科研培育计划（PX2016014）

Fund programs:The Capital Health Research and Development Fund（2016⁃2093）;Beijing Municipal Administration of Hospitals Incubating Program（PX2016014）

2016⁃04⁃05）

（本文编辑：吴晓初）