甲状腺激素与心力衰竭关系的研究进展

努尔斯曼姑丽·努尔买买提+任伟

摘 要 甲状腺激素可改善心脏舒张和收缩功能、降低血管阻力及增加心脏输出量。甲状腺功能亢进症（甲亢）和甲状腺功能减退症（甲减）都能影响心脏功能，导致心衰。多项研究证实甲状腺激素代谢异常是心力衰竭不良预后的独立危险因素。心力衰竭与T3变化是一个恶性循环，低T3能使心功能恶化，而心力衰竭反过来可导致T3水平下降。临床资料表明， 短期或长期TH替代治疗对合并甲减、亚临床甲减、低T3综合征的心力衰竭或单纯心肌梗死型心力衰竭患者有良好疗效，甲状腺激素有望成为心力衰竭治疗中的一类新型药物。

关键词 甲状腺激素 心力衰竭 激素替代治疗

中图分类号：R541.61 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）19-0058-04

Research progress in the relationship between thyroid hormone and heart failure

Nuersimanguli Nuermaimaiti， REN Wei

（The First Hospital affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT Thyroid hormone can improve the diastolic and systolic function of heart， reduce vascular resistance and increase cardiac output. Hyperthyroidism and hypothyroidism can affect heart function and lead to heart failure. An increasing number of studies have confirmed that thyroid hormone abnormality is an independent risk factor for the progression of heart failure. Heart failure with T3 changes is a vicious cycle： low T3 level can make the heart function deterioration， and heart failure in turn can lead to decrease T3 levels. Clinical data show that short-term or long-term application of TH alternative therapy has a good effect in the treatment of heart failure patients with hypothyroidism， subclinical hypothyroidism， low T3 syndrome or simple myocardial infarction. Thyroid hormone is expected to be become a new type of drug for the treatment of heart failure.

KEY WORDS thyroid hormones； heart failure； hormonal therapies

甲状腺激素（thyroid hormone， TH）是维持心脏和血管功能的重要激素之一。临床研究数据表明，TH尤其是T3有心脏保护作用，对心脏的收缩和舒张功能有益[1]。低T3综合征常发生于慢性心力衰竭患者，主要表现为FT3、T3降低，是心血管疾病不良预后的独立危险因素。心力衰竭与T3变化是一个恶性循环，低T3能使心功能恶化，而心力衰竭反过来可导致T3水平下降。TH替代治疗对伴或不伴甲状腺功能障碍的心力衰竭患者的治疗效果也是当前研究的热点。

1 甲状腺激素的代谢

在甲状腺中T3、T4大约以7： 1的比例合成，T3和T4合成与分泌的所有酶途径由促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）来调节[2]。TH雖然可以直接作用于一些神经组织，但它本质上是一种激素原。T3是TH的生理活性形式，85%的T3由肝脏、肾、骨骼肌和垂体内的T4-5单脱碘片段合成 [3]。T3和T4在血液内几乎全部（>95%）结合甲状腺素结合球蛋白或其他激素结合球蛋白家族。游离激素尤其是T3通过各种膜转运蛋白转运到细胞核调节肌细胞基因的表达[2-4]。

TSH通过反馈作用调节TH的合成，而这种反馈作用通过T4来激发。最近报道，在各种心脏疾病患者的肝脏和垂体内能促进T4转为T3的5-脱碘酶活性发生变化[5]，使T4向T3转化减少，T3水平降低不能引起代谢性垂体反应，表现为低T3综合征。5-脱碘酶的活性减少在心血管疾病发生非甲状腺疾病综合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS）中起重要作用[6]。

2 甲状腺激素与心血管疾病

TH影响心血管系统的几乎所有组成部分的结构和功能。心肌是TH重要的靶器官之一，TH可直接作用于心脏使心肌收缩力增强、心率加快和心肌耗氧量增加。T3能使血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力且提高血管内皮的功能。

甲状腺功能亢进症患者升高的TH水平能激活儿茶酚胺及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，同时刺激促红细胞生成素血浆含量增加，这种病理途径使耗氧量、液体潴留和血容量增加，导致心输出量增加、心率加快，这些体液及血流动力学的改变会导致心脏超负荷，促进或加重心力衰竭。这种心力衰竭可能是由于快速而持久的心室率增加导致心动过速性心肌病[7]。甲状腺功能亢进症和甲状腺危象在某些情况下对心脏循环有影响，高动力状态可导致高输出量心力衰竭，同时心动过速导致心动过速性心肌病[8]。研究显示，甲状腺危象可在原先的慢性顽固性心力衰竭的基础上引起急性有害的改变[9]。endprint

甲状腺功能减退症引起的心血管代谢功能改变与甲亢引起的改变完全相反，最普遍发生的是在活动或休息状态下左室舒张功能受损[10]。除此之外，低T3对心血管系统产生不良的影响包括心动过缓、肌收缩力减弱、舒张充盈延迟、外周血管阻力增加、心脏前负荷减小、心脏后负荷增加、心脏正性肌力作用和变时性功能下降、心输出量减少等[11]。Ning等 [12]对13项研究进行荟萃分析表明，甲状腺功能减退症大大增加了心力衰竭患者全因死亡率及心血管死亡率或/和住院率，合并相对危险度（risk ratio， RR）分别是1.44 （95% CI： 1.29-1.61）和1.37（95% CI： 1.22-1.55）。Gencer 等[13]对美国和欧洲的25 390例患者进行甲状腺功能检查和随后的心衰事件随访，结果显示，TSH水平偏高使心衰风险增高，当TSH<10 mU/L时心衰风险增高2.26倍。

张萍等[14]对合并和不合并亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism， SCH）的老年冠心病患者各64例进行对比研究发现，SCH组老年冠心病患者BNP较高（P<0.01）、左室射血分数较低（P<0.01），提示SCH可使老年冠心病患者的左心室收缩功能减退，从而促进心室重构和心力衰竭。Selvaraj等[15]对5 599例慢性心脏病患者进行研究发现，15%的患者有TSH水平异常升高，其中TSH水平≥3.6 mU/L的患者合并多种并发症（如心房纤颤、高BMI、肾功能不全等），数据提示，TSH是充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者病情加重及临床预后（死亡和心脏病住院率）的1个独立预测因子。

甲亢或者甲减都与心力衰竭有密切的联系，TH对心力衰竭的影响在已有损害的心肌更突出，甲状腺代谢影响心功能并且是心力衰竭进展的独立危险因素已被证实[16]。故当出现心脏疾病，外周血管病，尤其是心衰或心律失常时，我们需要怀疑是否存在临床或亚临床性的甲状腺功能减退症或亢进症。

3 心力衰竭时甲状腺异常改变及临床意义

研究表明，不仅心肌细胞对T3变化很敏感，TH的新陈代谢在各种心脏疾病中也会改变。充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者由于其血流动力学的改变能够导致一系列神经内分泌异常改变。Holland等[17]首次发现，非甲状腺疾病引起的CHF患者可以表现为低T3综合症，即甲功提示T3降低，反三碘甲状腺原氨酸（reverse triiodothyronine， rT3）升高，T4无变化，TSH正常或降低，并且无甲状腺功能减退症状，临床上将这种状态命名为正常甲状腺功能病态综合征（euthyroid sick syndrome， ESS）/非甲状腺疾病综合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS），是指一些严重的急、慢性非甲状腺的全身性疾病、药物、禁食和手术引起的甲状腺功能检查的异常，T4不能正常向T3转化，rT3积聚于体内。

通过深入研究，人们发现TH代谢紊乱与CHF的病理过程有一定相关性。Pimentel 等[18]通过临床化验检测结果评估心功能分级、心肌功能障碍与低 T3 综合征的发生率的相关性，研究发现，在心功能分级Ⅳ级患者中rT3显著升高，FT3 /rT3 比率降低，rT3水平与心功能分级数呈正相关，此研究提示，在心力衰竭患者中rT3血清水平可以作为了解心肌功能受损程度、评估预后及观察疗效的重要参数。近年来，许多研究观察到CHF患者中发生甲状腺功能减退的比例显著高于正常人群，其最为常见的是FT3水平的显著降低[19-20]。Coceani等[21]对1 047位无原发性甲状腺疾病的可疑冠心病患者进行了平均31个月的随访，发现FT3水平低的患者冠心病患病率和死亡率（总死亡率和心脏病死亡率）较高。

王冰等研究表明，NTIS在心血管疾病中患病率为21.7%，在心力衰竭中最高，占24.56%，在急性冠脉综合征（ACS）中占18.9%，在急性心肌梗死 （AMI）中占17.1%。按照NTIS的诊断标准进行的meta分析研究表明，NTIS在心血管疾病的总患病率为17.6%，而且NTIS与心血管疾病的不良预后有明显的联系，故可认为NTIS在心血管疾病尤其是心衰中很常见，并且是心血管疾病不良预后的独立危险因子。

刘昌松等[22]对210例老年CHF患者进行研究发现，心衰患者FT3、T3 水平与LVEF 值呈正相关，与 NTproBNP、心功能分级呈负相关；低T3 组住院死亡率、半年再住院率、1 年死亡率高于TH正常组（χ2= 20.139， P< 0. 01； χ2 = 5. 711， P<0.05； χ2 = 5.037， P<0.05） ；这些患者C-反应蛋白、血清白蛋白水平与FT3 水平有一定的相关性，由此可见，慢性心衰患者多伴FT3、T3 水平下降，FT3、T3是评估心衰患者病情的严重程度、再次住院率和死亡率的指标。CHF患者C-反应蛋白等炎性细胞因子升高、血清白蛋白下降可能引起低T3 综合征。

4 外源性甲状腺激素在心力衰竭治疗中的作用

目前，心力衰竭的治疗方案包括多种药物，如β-受体阻滞剂、ACEI、醛固酮拮抗剂、洋地黄类和利尿剂等。尽管治疗方法多种多样，但心衰的死亡率仍居高不下，需积极探索新的治疗措施。心衰治疗中保持患者心血管稳态和心衰的常规治疗同样重要。TH在维持心血管稳态中作用明显。

Zhang等[23]对TH替代疗法治疗心肌梗死型心力衰竭老鼠模型的研究提示，可延緩心房重构并可减少快速性心律失常的诱发。Klein等[ 24]认为，对CHF患者给予短疗程、小剂量的TH替代治疗加常规治疗可改善顽固性心力衰竭并缩短疗程。

ShatynskaI等[25]对33位亚临床甲状腺功能减退症患者及25位健康对照者进行研究，以超声心动图观察心脏结构及功能变化，结果显示，实验组E/A比值[E峰：左室舒张早期快速充盈的充盈峰，A峰：舒张晚期（心房收缩）充盈的充盈峰]明显偏小（P<0.003），室间隔厚度（intraventricular septum thickness， IVST）明显偏高，低剂量TH治疗6个月后，E/A比值明显升高（P<0.001），而IVST明显减小（P<0.001），表明低剂量TH替代治疗可改善亚临床甲状腺患者左室舒张功能及充盈性。endprint

Pingitore 等[5]对20例合并低T3综合征的扩张型心肌病患者给予短期（72 h）T3替代治疗后，其每搏输出量和左室舒张末期容积变大，去甲肾上腺素、醛固酮、BNP等神经激素分泌减少，心率降低，心脏功能有所改善。陈绍稀等[26]纳入11篇包括662例心力衰竭伴低T3综合征患者的RCT文献资料，并对研究结果进行meta分析，结果显示，与常规治疗组相比，实验组（TH加常规治疗）的心输出量（CO）和左心室射血分数（LVEF）明显增加（P<0.001），E/A比值升高，左心室舒张末内径（LVDD）降低（P<0.001），说明TH在增强心脏射血功能和心室舒缩功能方面起一定作用。

上述多项研究发现，短期或长期TH替代治疗对合并甲减、亚临床甲减、T3综合征（或ESS）的心力衰竭或单纯心肌梗死型心力衰竭患者，可改善心室舒张或收缩功能，延缓心室重构，增加输出量，降低心率，改善血流动力学障碍。当然，合并甲亢的心力衰竭患者需用β-受体阻滞剂控制心室率，并加用抗心力衰竭和甲亢的常规药物，积极治疗原发病，以免心力衰竭进一步加重。

治疗合并甲减的心衰患者时使T3水平恢复正常，大多数现有的研究采用了短期静脉或口服用药方式，虽然这可能在急性研究中是有用的，但没有陈述长期治疗中出现的更多的问题，所以，任何关于T3治疗心力衰竭的安全有效的长期研究需要采用目前没有的新颖T3替代治疗配方[26]。而且，尚无临床研究证明，心力衰竭患者是否能够耐受长期TH治疗并且增加其生存率，且最合适替代治疗剂量、治疗开始时间、治疗结束时间等需要长期的随机对照临床试验来阐明。

5 结语

甲狀腺代谢可影响心功能而且是心衰进展的危险因素已被证实。心力衰竭患者中TH水平的轻微变化可促使心功能愈来愈恶化。监测心力衰竭患者TH水平，对患者预后具有一定的临床意义。相关研究证实了规律使用TH替代治疗心力衰竭患者，可改善心功能。目前医学界对TH替代治疗心力衰竭的利益和危险一直争论不休，需通过更多大规模的长期临床研究来证实这些治疗方法的远期疗效、不良反应和适应证等，从而进一步改善CHF患者的心功能，提高患者的生存质量。

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