血管性认知障碍与代谢综合征的研究进展

宋冉

【摘要】 目前， 我国发病率最高的为缺血性脑血管病， 在人们物质生活水平不断提高的前提下， 代谢综合征对人们的影响也越来越深入， 代谢综合征使血管性认知障碍的发生风险明显增加， 其是一组以肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常为主要表现的症候群， 而胰岛素抵抗（IR）是代谢综合征发生的主要病理生理学基础。代谢综合征及其各个组成成分与血管性认知障碍均有密切关系。目前研究并不能充分证明代谢综合征对血管性认知障碍的风险发生率大于其各个组成成分的总和。代谢综合征以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础， 其对大脑认知功能有广泛的不良影响， 但在何种阶段表现为何种认知异常特征， 尚未有明确的研究结论， 而且在临床治疗中对认知功能损伤的康复评估也未得到应有的重视。代谢综合征为缺血性脑血管病的危险因素， 且与血管性认知障碍密切相关。本文就血管性认知功能与代谢综合征的关系、二者的发病机制及相关概念综述如下。

【关键词】 脑卒中；血管性认知障碍；代谢综合征；多梗死性痴呆

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.116

【Abstract】 At present， the most prevalent disease in China is ischemic cerebrovascular disease. With the continuous improvement of peoples living standard， the influence of metabolic syndrome on people is more and more thorough. Metabolic syndrome increases the risk of vascular cognitive impairment， and it is a group of symptoms characterized by obesity， hypertension， diabetes mellitus and dyslipidemia. Insulin resistance is the major pathophysiological basis of metabolic syndrome. Metabolic syndrome and its components are closely related to vascular cognitive impairment. The current study does not adequately demonstrate that the risk of metabolic syndrome for vascular cognitive impairment is greater than the sum of its individual components. With central obesity， diabetes or glucose regulation damage， hypertension， dyslipidemia and insulin resistance （IR） as a common pathophysiological basis， metabolic syndrome has a wide range of adverse effects on brain cognitive function. However， there are no definite conclusions about what kind of abnormal cognitive features are present at any stage， and the rehabilitation assessment of cognitive impairment has not been paid enough attention in the clinical treatment. Moreover， in the clinical treatment， the rehabilitation assessment of cognitive impairment has not been paid due attention. Metabolic syndrome is a risk factor of ischemic cerebrovascular disease， and it is closely related to vascular cognitive impairment. This article reviews the relationship between vascular cognitive function and metabolic syndrome， pathogenesis and related concepts.

【Key words】 Stroke； Vascular cognitive impairment； Metabolic syndrome； Multi-infarct dementia

代謝综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱， 在临床上出现一系列综合征， 即称代谢综合征。例如糖代谢紊乱时就出现糖耐量低减， 导致糖尿病；脂肪代谢障碍时出现高脂血症、脂肪肝、肥胖症、血液粘稠等， 蛋白质代谢障碍出现高尿酸血症等。并可由以上三大代谢障碍而出现许多并发症， 如高血压、动脉硬化、冠心病、脑卒中等。也可概括为“八高症”：即高血糖、高血脂、高血压、高血粘稠度、高尿酸血症、高脂肪肝、高胰岛素血症（因为胰岛素抵抗， 致胰岛素过度分泌， 引起的继发性高胰岛素血症）， 高体重（肥胖症）。伴随着日益严重的人口老龄化， 脑血管病已经成为威胁人类健康的重要危险因素之一， 而在我国， 其已成为发病率最高的疾病， 其中以缺血性脑血管病尤著。据统计， 我国脑卒中发病率的增长速度为每年近9%， 其发病年轻化的趋势尤为明显。脑血管病造成的严重危害之一为血管性认知障碍， 尤其是后期出现血管性痴呆者， 由于缺乏特效的治疗方法， 给无数的家庭造成了严重的困扰。代谢综合征中的多种危险因素均是血管性痴呆的重要危险因素。脑血管病与代谢综合征之间的关系问题成为日益成为大家关注的重大的公共卫生问题， 对二者之间关系的研究， 并在早期积极的防治是根本， 本文就血管性认知功能障碍与代谢综合征各危险因素之间的关系进行综述。endprint

1 关于血管性认知障碍

人们在19世纪就发现动脉硬化性痴呆与老年性痴呆是不同的。20世纪60年代末Mayer-Gross等首先描述了血管性痴呆的概念， 并指出高血压导致的血管性痴呆占50%以上。至70年代， Hachinski等定义了多发梗死性痴呆， 指出缺血指数量表（HIS）可对其做出诊断。80年代中Loeb等在总结了前人的基础上提出了适用广泛的血管性痴呆的概念， 指出血管性痴呆是一组由脑动脉硬化导致的智能及认知功能障碍综合征。随着研究的深入， 血管性痴呆的诊断标准一直在变化， 但传统的血管性痴呆概念有其局限性。于是， 在90年代中Bowler等提出了血管性认知障碍的概念， 指出血管性认知障碍是急性脑血管病导致的各种类型和程度的认知障碍， 是自轻度认知障碍至痴呆的一大类综合征。血管性认知障碍概念的提出， 涵盖了血管性认知损害的整个发病过程， 是目前最常见的认知功能损害的类型。对于血管性认知障碍的早期诊断及识别， 对有效减少患者发展为血管性痴呆， 改善预后起到重要作用。

2 代谢综合征与缺血性脑血管病

代谢综合征主要表现为2型糖尿病或糖耐量减低、中心性肥胖、高血压病、血脂异常等， 是一组以多种代谢性疾病为临床特点的临床症候群， 胰岛素抵抗为其共同的病理生理基礎。在20世纪90年代末WHO首次对代谢综合征做了定义并进行了修改， 随后多个国家的不同专业机构先后对代谢综合征作出了不同的定义。在我国， 21世纪初， 中华医学会糖尿病学会（CDS）提出了中国人的标准， 不同定义的差别， 使学术交流和临床研究变得不统。因此， 国际糖尿病联盟（IDF）综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、营养和代谢病学等不同专业专家意见的基础上， 明确了代谢综合征的诊断标准必需具备标准：中心性肥胖（中国男性腰

围≥90 cm， 女性腰围≥80 cm， 不同种族腰围有各自的参考值）， 并合并以下四项指标中任二项：①甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dl（1.7 mmol/L）， 或已接受相应治疗；②高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低：男性<40 mg/dl（0.9 mmol/L）， 女性<50 mg/dl（1.1 mmol/L）， 或已接受相应治疗；③血压升高：收缩压≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥85 mm Hg，

或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；④空腹血糖（FPG）升高：FPG≥100 mg/dl（5.6 mmol/L）， 或此前已诊断2型糖尿病或已接受相应治疗。如果FPG≥100 mg/dl（5.6 mmol/L）强烈推荐进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）， 但是OGTT在诊断代谢综合征时并非必要。全球统一标准的应用， 使人们不再将高血压病、糖尿病或糖耐量减低、血脂异常等看作单一疾病， 而将其认为是经常合并存在， 有内在联系， 并且相互间有影响的一组疾病。

代谢综合征的各组成成分是脑血管病的危险因素。但从病理生理的角度看， 代谢综合征对神经元的损失是各组成成分间在人体内失调的总和， 其相互的交织作用更是增加了多发脑梗死的风险。有研究发现[1]， 代谢综合征患者脑卒中的风险是非代谢综合征患者的3倍， 缺血性脑血管病合并代谢综合征的患者死亡率增加5～6倍。代谢综合征使无症状脑梗死增加2～4倍[2， 3]， 并且代谢综合征使患者3年内血管性痴呆的风险增加3倍以上。研究发现[4]， 代谢综合征为心脑血管疾病的独立预测因子。

3 血管性认知功能障碍与代谢综合征

代谢综合征使多发脑梗死及血管性痴呆的风险增加2～4倍，

可能是多发脑梗死、血管性认知功能障碍和血管性痴呆的独立危险因素[5-7， 3]。研究显示， 代谢综合征可能会加快血管性认知功能障碍的进程 [8]。一系列的临床和流行病学研究表明 [9]，

代谢综合征影响了患者的认知功能， 这种影响与年龄呈正相关。代谢综合征组成的糖尿病、高胰岛素血症显著增加与脑卒中相关的痴呆事件发生的风险[10]。在我国， 在考虑到患者多种因素的条件下， 代谢综合征与血管性痴呆有显著的联系[11]。这些发现， 对预测代谢综合征患者是否发展为血管性痴呆提供了很强的依据。因此， 代谢综合征可以被看作血管性痴呆的早期阶段[12]。

颈动脉粥样硬化是引起脑卒中的主要原因， 这一观点获得公认。动脉粥样硬化斑块的大小、稳定性与脑卒中有密切的联系。颈动脉粥样硬化使脑组织处于临床或亚临床缺血状态， 这在血管性痴呆的发病过程中， 发挥重要作用。代谢综合征各组成成分对颈动脉粥样硬化的影响， 使其对颈动脉粥样硬化的危险更大。

4 代谢综合征致血管性认知障碍的可能机制

代谢综合征对血管性认知功能障碍影响的机制， 可能为多种导致代谢障碍的危险因素之间， 相互作用， 互相关联， 互为因果， 从而致血管损害、神经变性等一系列病变过程， 导致认知障碍的综合作用的结果。对于代谢综合征单一成分引起认知功能障碍的机制的研究， 可能有助于对代谢综合征导致血管性认知功能障碍机制的研究。

4. 1 中心性肥胖 在以40～80岁为基线的人群中， 体质量指数（BMI）与血管性痴呆呈U型的关系， BMI分布上下两端出现血管性痴呆的比率相对于正常BMI者明显升高， 其中高腰臀比的中心性肥胖患者尤为明显[13]。脂肪组织可以释放多种促动脉粥样硬化、改变凝血与纤溶系统活性的炎性介质， 其为一内分泌组织。动脉粥样硬化使得脑组织慢性缺血， 从而引起能量代谢障碍、葡萄糖利用减少、蛋白质合成异常、神经递质改变、胆碱受体缺失、脑白质损害和神经元脱失等， 构成了认知损害的病理生理学基础。

4. 2 高血压 高血压状态对脑组织的损害是一个缓慢而持续进展的过程。高血压患者在发生脑卒中之前， 脑组织已存在不同程度的亚临床形态学改变。伴随着动脉僵硬、内皮功能紊乱、氧化性应激、动脉粥样硬化等。最终可能导致包括脑出血、脑梗死及高血压脑病等脑组织损伤的发生。临床表现为感觉、运动或智能障碍， 造成短暂性或永久性神经功能缺损。大量研究表明[14-21]， 血压高与血管性痴呆或血管性认知功能障碍的发生密切相关， 尤其是收缩期高血压患者， 认知功能下降的影响更为明显[22]。事实上， 对于中年高血压病患， 其老年后出现痴呆的风险明显增加[23， 24]。大脑功能非常活跃， 但自身又无能量储备， 对氧和葡萄糖的缺乏非常敏感， 而后者又与脑血流量关系密切。无脑血管并发症的高血压患者的脑血流量已经有不同程度的改变， 脑血管、脑组织均有不同程度的损伤， 从而可能会引起高级神经功能活动的障碍。动物实验证明， 自发性高血压大鼠学习及记忆功能受损， 尤其是长时间的记忆存在障碍。高血压会导致认知功能的减退， 这种减退主要表现在与记忆、学习、速度等有关的流体智力方面， 而对晶体智力的影响则不显著长期高血压可引起脑内血管痉挛、脑组织缺血， 乃至坏死、萎缩、白质疏松， 因此可加速记忆力和其他认知功能下降， 同时， 认知功能下降可能会影响植物神经系统对血压的调控， 从而形成恶性循环， 加重认知功能的损害[25]。此外， 脑微循环障碍、内皮功能障碍、海马和皮层神经元凋亡、代谢产物过度释放及血脑屏障功能障碍造成血管通透性增加， 尤其是淀粉样多肽形成。最后在高血压患者， 若出现低血压、低灌注、低氧的情况（与降压药有或无关）可能会加速脑内病损。endprint

4. 3 血脂异常 高脂血症所造成的血管壁损害、血流动力学改变、血液成分改变为脑血管病的三大病因。高脂血症是痴呆的危险因素之一。血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损， 加速动脉粥样硬化进展， 降低脑血流， 使脑代谢受损， 当合并高血压时使脑血流减少及脑代谢受损更严重， 从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性。此外， 血清胆固醇升高也可直接影响与认知功能障碍有关的神经元变性， 其可能机制是血清胆固醇升高影响神经细胞淀粉样前体蛋白（APP）代谢， 加速β2淀粉蛋白的产生和沉积， 从而导致认知功能障碍。血浆中TG和低密度脂蛋白的升高可能与认知功能障碍有关。低密度脂蛋白胆固醇的升高会增加发生脑卒中与血管性痴呆的风险[26]， 对患者的记忆力损害更显著。血液胆固醇升高， 引起脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损， 从而加速动脉粥样硬化进展， 降低脑血流， 使脑代谢受损， 增加认知功能障碍和痴呆的危险性。胆固醇升高还可直接引起与认知功能有关的神经元变性， 影响神经细胞APP代谢， 加速Aβ的产生和沉积， 使患者出现认知功能障碍及痴呆。

高脂饮食可诱导大脑损伤， 对于老年人尤为明显。随着高脂饮食的增加， 胰岛素抵抗， 必需脂肪酸的消耗， 以及氧化应激造成全身炎性反应及血管改变， 可能与脑内功能的改变相关联。有研究发现[27]， 给予大鼠维生素E后再给予高脂饮食， 大鼠的认知功能改善较单纯给予高脂饮食改善， 说明氧化应激对于认知的损害是非常严重的。

4. 4 高血糖 糖尿病及糖耐量异常增加了认知功能障碍的风险。2型糖尿病与注意力下降、精神运动速度、逻辑推理以及语言学习、近记忆力等都有重要的联系。糖尿病可影响脑动脉循环， 加快动脉粥样硬化， 影响小穿支动脉血供， 故易于形成栓塞事件， 明显增加脑血管病的发病率。

然而， 代谢综合征的病理生理基础为胰岛素抵抗， 因此， 胰岛素抵抗被认为是中年认知功能减退和老年痴呆症的风险因素[28]。胰岛素抵抗對认知功能的损害的机制包括替代和补充。糖耐量受损及胰岛素抵抗可发生高胰岛素血症， 经过研究发现， 三者可明显增加血管性痴呆的发病风险[29-33]。高血糖及胰岛素抵抗导致血管性认知障碍的可能机制：第一， 二者可增强醛糖还原酶（AR）的活性， 激活山梨醇通路， 同时， 山梨醇脱氢酶的活性没有增强， 大量的山梨醇在神经组织内积聚， 导致大量肌醇丢失， 出现神经功能损害及认知障碍；第二， 二者可致自由基产生过多， 加重对学习记忆的损害；第三， 高血糖及胰岛素抵抗可增强纤溶酶原激活抑制物1活性， 使纤溶酶活化受到抑制， 体内血液处于高凝状态， 从而导致动脉粥样硬化和血栓形成。同时， 胰岛素及胰岛素原亦可直接刺激纤溶酶原激活抑制物1分泌增加， 使患者更易发生大血管病变及血管性认知损害；第四， 二者可导致高胰岛素血症， 使血容量增多， 增强交感神经活性， 导致血压升高。胰岛素还可促进极低密度脂蛋白在肝脏中的合成， 使其清除率减慢， 导致高脂血症。胰岛素抵抗促进了各种危险因素共同作用， 加重血管损害及血管性认知损害；第五， 高血糖及胰岛素抵抗可血脑屏障（BBB）的屏障作用及转运功能， 对脑组织必需营养物质的转运产生影响， 当灌注压降低或血流不畅时， 可出现缺氧性脑损害， 使认知功能下降；第六， 胰岛素抵抗及动脉粥样硬化是一个多种炎症因子参与的炎症反应过程， 多种炎症因子均可以引起或加重认知功能损害；最后， 胰岛素抵抗可引起中枢胆碱能受损， 中枢胆碱能是血管性痴呆的神经生化基础， 可损害海马环路， 而致痴呆。

5 小结

代谢综合征使血管性认知障碍的发生风险明显增加。然而， 目前研究并不能充分证明代谢综合征对血管性认知障碍的风险发生率大于其各个组成成分的总和。目前仅发现， 代谢综合征患者发生血管性痴呆的风险是仅有其单一组成成分的4倍[34-40]。

总之， 肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常， 出现其中一个或多个症状的患者， 与正常人群相比表现出不同程度的轻微而持续的认知功能障碍。鉴于越来越多的证据支持代谢综合征对认知功能产生影响， 临床医生应该加强对相关疾病认知功能的诊断防治， 积极调控血糖、血压和血脂， 减少对认知功能的损害。同时发展新的敏感性、特异性比较好的专门针对代谢综合征MS认知障碍的认知功能评估工具是当务之急。对代谢综合征患者进行血管性痴呆的早期预防， 尽早发现其认知功能障碍的发生， 及早干预， 进行积极有效治疗， 是今后临床应该努力的方向。

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[收稿日期：2017-07-27]endprint