上海市闵行区2型糖尿病患者恶性肿瘤的发病状况分析

许慧琳 徐望 △

(1上海市闵行区疾病预防控制中心 上海 201101; 2复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室, 3流行病学教研室 上海 200032)

上海市闵行区2型糖尿病患者恶性肿瘤的发病状况分析

许慧琳1严玉洁1方红1姚保栋1秦国友2徐望红3张芬1郭琪1王君燕1方圆3徐东丽1△

(1上海市闵行区疾病预防控制中心 上海201101;2复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室,3流行病学教研室 上海200032)

目的揭示上海市闵行区2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者全癌种恶性肿瘤发病状况。方法以上海市闵行区2004—2014年各社区卫生服务中心进行登记管理的新发T2DM患者为研究对象,采用回顾性队列研究,于上海市恶性肿瘤登记系统追踪糖尿病患者恶性肿瘤的发病情况,计算T2DM患者的恶性肿瘤发病率及与当地一般人群的恶性肿瘤标准化发病比(standardized incidence ratio,SIR)和95%CI。结果男性和女性T2DM患者恶性肿瘤全癌种发病率分别为969.69/10万和834.17/10万人年(person-year),世界人口年龄标化发病率(age-standardized rate,ASR [W])分别为206.72/10万人年和285.80/10万人年,男女性全癌种恶性肿瘤的标化发病比分别为0.93 (95%CI:0.88～0.98)和1.07 (95%CI:1.01～1.12)。结论与一般人群相比,T2DM患者特定癌种的发病风险增高,不同癌种的发病风险变化存在差异。

2型糖尿病; 恶性肿瘤; 发病率; 回顾性队列研究

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种严重危害人类生命健康的常见慢性病,目前全球约有2.85亿T2DM现患病例,其中约1/4来自中国[1]。恶性肿瘤的发病呈逐年上升的趋势[2-3],糖尿病患者中恶性肿瘤的发病是否高于一般人群,已引起了各方的关注和重视,有研究揭示糖尿病患者中可能存在与恶性肿瘤发病风险增加相关的一些生物学机制[4-5],糖尿病的药物治疗也可能影响某些癌症的发病风险[6]。基于人群的流行病学研究结果,能够较为直接反映出糖尿病患者的各项特征对恶性肿瘤发病风险的实际生物学效应,国外有流行病学研究指出糖尿病患者恶性肿瘤发病风险高于一般人群[7-8],且关联强度因肿瘤发病部位而异[9-10],但各项研究结论并不完全一致[11-12]。目前国内以队列为基础针对T2DM与恶性肿瘤关联的研究较少,本课题组通过回顾性队列研究,利用2004—2014年上海市闵行区登记管理的全部T2DM患者分析了常见癌种的恶性肿瘤发病状况[13]。为进一步揭示T2DM患者与恶性肿瘤的发病关联,本次研究利用2004—2014上海市年期间新诊断的T2DM患者为研究对象分析了全癌种恶性肿瘤的发病状况。

资 料 和 方 法

研究对象闵行区各社区卫生服务中心根据上海市社区糖尿病患者管理方案[14]进行发现及管理的T2DM患者,糖尿病的诊断参照1999年WHO的T2DM诊断标准,本研究的纳入标准为:(1)登记时间为2004年1月1日至2015年9月30日之间,且诊断时间在2004年1月1日至2014年12月31日之间,年龄≥20岁的新发T2DM患者;(2)诊断糖尿病时,未患任何部位的恶性肿瘤,无明显精神疾病及严重的器质性疾病。最终进入队列的T2DM患者为51 324人。

研究内容与方法采用回顾性队列研究,随访起点为2004年1月1日,追踪全癌种恶性肿瘤的发病情况,研究终点事件为恶性肿瘤发病(全癌种),同时包含多原发病例。终点事件通过将糖尿病患者队列与上海市肿瘤登记系统开展数据联动获取,获取的信息包括《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(ICD-10)、诊断日期等信息,对于随访期间未患恶性肿瘤的患者,通过与上海市死因登记系统开展数据联动获取死亡时间,随访至2015年9月30日结束。

统计学分析以T2DM的诊断日期为研究起点,恶性肿瘤发病、死亡或观察结束,即2015年9月30日为终点,使用统计软件SAS 9.2 借助Lexis macro[15]得到各年龄组糖尿病患者的观察人年数(person-years)。计算各年龄组恶性肿瘤发病率,用世界标准人口构成计算世界标准化发病率,以2004—2014 年上海市闵行区一般人群年龄别各癌种恶性肿瘤发病率作为标准,计算恶性肿瘤期发病数,进而计算T2DM患者与当地同期一般人群恶性肿瘤发病的标准化发病比(standardized incidence ratio,SIR)及95%CI。

SIR的95%CI计算方法:

SIR±1.96Se

结果

研究对象基本情况本研究共纳入2004—2014年期间新诊断的T2DM患者51 324人(表1),其中男性为24 124人,平均年龄为60.59岁,女性27 200人,平均年龄为61.91岁。截止2015年9月30日,该糖尿病队列随访的总人年数为325 454.05,男女性随访人年数分别为151 388.02及174 066.03,男女性中位随访人年数分别为6.31 (四分位数为3.66～8.74)及6.74 (四分位数为3.74～8.74)。

表1 研究对象基本情况Tab 1 Baseline description of the diabetes cohort

aMean (range).

全癌种发病人数及发病率随访期间,男女性T2DM患者分别发生恶性肿瘤1 468例(含第二原发肿瘤30例)、1 452例(含第二原发肿瘤23例),粗发病率分别为969.69/10万、834.17/10万,世界人口年龄标化发病率分别为206.72/10万、285.80/10万。男性粗发病率前十位的恶性肿瘤分别为肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、脑及中枢神经系统肿瘤,女性粗发病率前十位的恶性肿瘤分别为乳腺癌、肺癌、结肠癌、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫体癌、脑及中枢神经系统肿瘤(表2)。

恶性肿瘤标化发病比T2DM男性患者的恶性肿瘤总体发病率低于一般人群的恶性肿瘤发病率,标准化发病比为0.93 (95%CI:0.88～0.98),而T2DM女性患者的恶性肿瘤总体发病率高于一般人群的恶性肿瘤发病率,标准化发病比分别为1.07 (95%CI:1.01～1.12)。T2DM男性及女性患者的结肠癌发病率均高于一般人群、肺癌发病率均低于一般人群。此外T2DM男性患者的肾癌发病率高于一般人群、食管癌发病率低于一般人群,T2DM女性患者的乳腺癌、子宫颈癌、子宫体癌、甲状腺癌等发病率高于一般人群,卵巢癌发病率低于一般人群(表3)。

讨论

近年来,国外多项研究揭示了T2DM患者中恶性肿瘤发病风险高于一般人群[16-17],但一项英国的研究指出T2DM患者恶性肿瘤的患病风险并不增高(RR=0.99,95%CI:0.90～1.09)[11],而一项美国的研究指出T2DM患者恶性肿瘤的总体风险是降低的[12],可见不同地区的不同研究得到的结论不完全一致。中国是世界糖尿病患者人数最多的国家之一,揭示中国糖尿病患者恶性肿瘤发病风险对加强重点人群恶性肿瘤的筛查及防控具有重要意义,而目前国内针对T2DM与恶性肿瘤关联的研究几乎都是基于临床的个案或小样本研究,查阅到的以队列为基础的大规模人群流行病学研究较少。本研究通过回顾性队列研究,利用闵行区2004—2014年期间新诊断的T2DM患者为研究对象分析了全癌种恶性肿瘤的发病状况。

从具体的癌种来看,国内外各项研究中糖尿病与恶性肿瘤在不同部位的发病关联并不完全一致,目前较多的流行病学研究结论是T2DM患者中大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、女性乳腺癌等发病风险较一般人群高[7-8,16]。本研究中发现T2DM男性患者结肠癌、肾癌的发病风险高于一般人群,T2DM女性患者结肠癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫体癌、甲状腺癌的发病风险高于一般人群,与大多数研究结果较为一致。与包含T2DM患者的既往病例分析相比[13],本次分析并未发现T2DM患者的前列腺癌、膀胱癌发病风险高于一般人群。对于T2DM与男性前列腺癌的关系存在较多争议,有西方国家的研究发现T2DM是前列腺癌的保护因素[18],而一项针对亚太地区研究的META分析显示T2DM患者男性前列腺癌的发病风险高于一般人群[19],因此不同种族人群/其他危险因素、糖尿病临床特征及药物治疗的时间积累都可能影响T2DM患者的相关癌症发病风险,值得进一步研究。

本次分析还发现T2DM男性及女性患者与一般人群的肺癌SIR分别为0.69 (95%CI:0.61～0.78)和0.84 (95%CI:0.71～0.97),由于肺癌的发病人数在男性恶性肿瘤发病人数中占比较高,且T2DM男性患者仅结肠癌和肾癌发病风险率高于一般人群。总体上,T2DM男性患者的恶性肿瘤全癌种发病风险低于一般人群,而女性患者的乳腺癌、结肠癌、子宫颈癌、子宫体癌、甲状腺癌等癌种发病风险均高于一般人群,T2DM女性患者的恶性肿瘤全癌种发病风险略高于一般人群。由于T2DM对不同部位恶性肿瘤发病风险的影响存在较大差异,因此T2DM患者对具体癌种的发病风险更有意义。

表2 糖尿病患者全癌种发病人数及发病率(/10万人年)Tab 2 Numbers of cancers and cancer incidence rates (/105 py) in the diabetes cohort

CIR:Crude incidence rate;ASR:Age-standardized rate [w].

表3 糖尿病患者恶性肿瘤标化发病比Tab 3 SIRs of cancers in patients with type 2 diabetes by gender and subtypes of cancer

CIR:Crude incidence rate;SIR:Standardized incidence rate.

T2DM患者容易并发恶性肿瘤的原因较为复杂,尚有许多机制不完全明确,高胰岛素血症、高血糖症、免疫功能受损等均可能增加恶性肿瘤的发病风险,糖尿病患者体内的高表达内皮生长因子、内皮素可以促进肿瘤血管新生,增加肿瘤血液供应,从而促进肿瘤生长[5]。同时较多研究指出了糖尿病患者的药物治疗与恶性肿瘤的发病风险存在不同的关联[6],因此糖尿病的疾病特征及药物治疗等多个因素构成的复杂联系网络可能是糖尿病与多种癌症之间存在关联的基础。

本研究的优势在于:以经医疗机构明确诊断且纳入上海市闵行区社区卫生服务中心进行患者管理的新发T2DM患者为研究对象,诊断明确,通过与上海市肿瘤登记系统进行数据联动获取癌症发病结局,发病信息准确、完整,在数据分析中,使用Lexis macro计算糖尿病患者随访人年数,有效处理了研究对象随访年份增加过程中的年龄段划分。本研究的不足之处在于:(1)未将区域内全部的T2DM患者纳入研究,结果对T2DM患者相对于一般人群恶性肿瘤的发病风险有一定提示作用,但并不代表当地T2DM患者的恶性肿瘤发病水平;(2)受到研究对象人数及观察时间的限制,发病率较低的癌种结果可能存在一定的偶然性;(3)未全面评价患者中恶性肿瘤的危险因素、血糖控制情况及药物的使用情况等因素在T2DM患者恶性肿瘤发生中的作用。今后可结合T2DM患者的危险因素、临床特征、药物治疗等具体信息,进一步揭示T2DM相关因素对不同癌种发病风险的影响。

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Cancerincidenceinpatientswithtype2diabetesmellitusinMinhangDistrictofShanghai

XU Hui-lin1,YANYu-jie1,FANGHong1,YAOBao-dong1,QINGuo-you2,XUWang-hong3,ZHANGFen1,GUOQi1,WANGJun-yan1,FANGYuan3,XUDong-li1△

(1CenterforDiseaseControlandPreventionofMinhangDistrict,Shanghai201101,China;2DepartmentofBiostatistics,3DepartmentofEpidemiology,SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

ObjectiveTo investigate the risk of overall and site-specific cancers in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in Minhang District of Shanghai.MethodsA population-based retrospective cohort study including 51372 T2DM patients was conducted in Minhang District,Shanghai from 2004 to 2014.All T2DM patients were enrolled from the standardized management system based on local electronic information system of Shanghai.Newly-diagnosed cancer cases were identified by record-linkage with the Shanghai Cancer Registry.Standardized incidence ratios (SIR) and 95%CI were used to estimate the risk of cancers among T2DM patients.ResultsOverall crude incidence rate (CIR) of cancers was 969.69 per 105person-years in men and 834.17 per 105person-years in women.The age-standardized rate (ASR [W]) was 206.72 per 105person-years in men and 285.80 per 105person-years in women.Increased risk of cancer was found in both sex,with an SIR of 0.93 (95%CI:0.88-0.98) in men and 1.07 (95%CI:1.01-1.12) in women.ConclusionsOur

results indicate that patients with T2DM may have an increased risk of some cancers,and the increase may vary by sub-sites of cancers.

type 2 diabetes mellitus; malignant tumor; incidence; retrospective cohort study

R195.4,R587.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.05.004

2017-04-07;编辑:段佳)

上海市闵行区自然科学研究课题(2016MHZ25);上海市卫生和计划生育委员会科研课题(201640254);上海市研究生教育创新计划;上海市公共卫生与预防医学Ⅰ类高峰学科建设计划

△Corresponding author E-mail:18918168689@163.com

*ThisworkwassupportedbytheNaturalScienceFoundationofMinhangDistrict,Shanghai(2016MHZ25),theResearchFundfromShanghaiMunicipalCommissionofHealthandFamilyPlanning(201640254),ShanghaiInnovationPlanforGraduateEducationandShanghaiTypeⅠClimaxDeciplinaryDevelopmentPlanforPublicHealthandPreventiveMedicine.