长期服用奥氮平精神分裂症患者稳定期认知功能与代谢综合征的关系

高慧,姚培芬,盛嘉玲,戴晶璟,王卫平,唐伟,张晨

·论著·

长期服用奥氮平精神分裂症患者稳定期认知功能与代谢综合征的关系

高慧,姚培芬,盛嘉玲,戴晶璟,王卫平,唐伟,张晨

目的探讨伴或不伴代谢综合征患者认知功能的差异及其影响因素。方法采用《美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)诊断标准,将216例长期单药使用奥氮平治疗的精神分裂症患者分为MS组和非MS组,采用重复性神经心理状态测验(RBANS)评估认知功能。结果MS组与非MS组间奥氮平使用时间和剂量差异有统计学意义(P<0.01)。生化指标在两组间比较结果显示MS组体质量指数(BMI)、腰围、空腹血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、血压水平均显著高于非MS组(P<0.05或P<0.01),而MS组高密度脂蛋白(HDL)水平显著低于非MS组(P<0.01)。多因素方差分析显示MS组RBANS测试中即刻记忆、注意、延迟记忆及总分低于非MS组(P<0.01)。多元回归分析结果显示RBANS总分与GLU水平呈负相关(t=-2.57,P=0.01)。结论伴MS精神分裂症患者相比不伴MS患者认知功能更差,高血糖可能参与了认知缺损的发生机制并提示了缺损严重程度。

奥氮平； 认知功能； 精神分裂症； 代谢综合征； 血糖

Abstract：Objective：To investigate the difference of cognitive function in schizophrenia patients with or without metabolic syndrome(MS) and analyze its influence factors.Method：Based on the diagnostic criteria of National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPⅢ),a total of 216 schizophrenia patients with long-term olanzapine monotreatment were divided into MS and non-MS groups.Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status(RBANS) was used to evaluate the cognitive function.Results：There were significant differences in duration and dosage of olanzapine treatment between the MS and non-MS groups (P<0.01).Body mass index,levels of waist circumference,fasting glucose(GLU),triglyceride(TG) and blood pressure in MS group were significantly higher than those in non-MS group (P<0.05 orP<0.01 ).HDL level in MS group was significantly lower than that in non-MS group (P<0.01).ANCOVA analysis showed that immediate memory,attention,delayed memory and total score in RBANS were lower in MS group than those in non-MS group (P<0.01).The results of multiple linear regression analysis showed that the severity of cognitive function in schizophrenia patients was negatively correlated with GLU level (t=-2.57,P=0.01).Conclusion：Schizophrenia patients with MS have worse cognitive performance than those without MS,and high level of glucose may be involved in the mechanism of cognitive impairment and imply its severity.

Keywords： olanzapine; cognitive function; schizophrenia; metabolic syndrome; glucose

临床实践发现长期使用非典型抗精神病药(AAP)极易破坏体内糖脂代谢平衡,引起体质量增加、腹内脂肪堆积、高血糖、高三酰甘油血症等继发性代谢不良反应[1]。最近美国糖尿病协会和美国精神病协会已发表了关于AAP与糖尿病相关性的共识报告[1]。同时,越来越多的研究发现精神疾病患者代谢综合征的出现常常伴随认知缺损。Lindenmayer等[2]发现出现代谢综合征的精神分裂症患者认知缺损较无代谢综合征的患者更为显著,在工作记忆方面尤为明显。CATIE-AD研究指出经过一年随访,服用AAP的阿尔兹海默病患者认知缺陷较服用安慰剂的患者更为严重,提示长期使用AAP可造成认知损害[3]。以往临床研究也显示小鼠连续系统注射AAP可导致学习和记忆损害[4]。因此,AAP引起代谢紊乱和认知损害之间可能具有内在联系。奥氮平是AAP代表药物,对精神分裂症的阳性和阴性症状具有良好的疗效,而且锥体外系不良反应弱,故已广泛应用于临床。最近一项荟萃分析结果显示奥氮平是在所有AAP中引起代谢综合征排名居前的药物之一。因此,本研究将以单药使用奥氮平治疗的精神分裂症患者作为研究对象,探讨伴或不伴代谢综合征患者认知功能的差异及其影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象

2015年1月至2016年12月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心、浙江省金华市第二医院和温州市康宁医院就诊单药使用奥氮平治疗2年以上的精神分裂症患者[5-6]。共入组患者216例(男115例,女101例),年龄(24.8±3.7)岁,体质量指数(body mass index,BMI)(24.8±2.6)kg/m2。入组标准：符合《美国精神障碍诊断统计手册第4版》(DSM-IV)中精神分裂症诊断标准；年龄为18～50岁,性别不限；初中及以上文化程度；入组前已处于稳定状态至少6个月；入组时PANSS总分低于60分；取得患者及监护人的知情同意。排除标准[7]：诊断不明者；6个月内使用过改良电抽搐治疗或经颅磁刺激治疗者；物质滥用/依赖者；患有中枢神经系统疾病及各种躯体疾病者；有严重过敏史者。所有入组对象均签署知情同意书,同意参与本研究。

1.2 方法

1.2.1 生化指标测定 入组对象签署知情同意书后次日清晨进行空腹血糖(fasting glucose,GLU)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)等生化指标检测,以上测定由专人负责在日立7170型全自动生化仪完成,并进行质量控制。

1.2.2 MS诊断 采用《美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)关于MS的工作定义：符合下列3项或3项以上者：①中心性肥胖：男性腰围>102 cm,女性腰围>88 cm；②高TG血症：TG≥1.7mmol/L(150 mg/dl)；③HDL降低：男性HDL<1.03 mmol/L(40mg/dl),女性<1.29 mmol/L(50 mg/dl)；④血压升高：收缩压(systolic blood pressure,SBP)≥130mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≥85mmHg；⑤GLU升高：GLU≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)。符合MS诊断的患者进入MS组,不符合MS诊断的患者进入非MS组[5]。

1.2.3 精神症状评定 在取血当天通过询问病史、精神检查,采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定精神分裂症患者临床症状。评定得出阳性症状分、阴性症状分、一般病理分及PANSS总分。量表由经过PANSS培训的专业精神科医师评定,量表评定一致性良好(r=0.82)[8]。

1.2.4 认知功能评估工具 重复性神经心理状态测验(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)具有快速、有效、敏感、易操作等优点,对于检测精神分裂症患者认知功能水平具有较好的信度和效度[8]。RBANS包含12个分测验,可概括成5组神经心理状态：注意力(数字广度和符号数字匹配组成)、言语功能(图形命名和语义流畅组成)、视觉广度(图形临摹和线条定位组成)、即刻记忆(词汇记忆和故事复述组成)、延迟记忆(词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆组成)。其中,注意力反映受试的记忆容量和在视觉与口头上控制短时程记忆库呈现信息的能力；言语测试是通过图画命名或回忆已知的素材反映受试言语应答能力；视觉广度反映受试感知空间关系和构建一幅图画正确空间拷贝能力；即刻记忆反映受试在接触到信息后短时记忆的能力；延迟记忆反映受试顺行性记忆的能力。

2 结果

2.1 MS组和非MS组临床资料及生化指标

本研究共纳入精神分裂症患者216例,根据NCEP-ATPⅢ诊断标准,入组患者中95例符合MS诊断标准,121例不符合MS诊断标准。MS组男52例,女43例,平均年龄(28.65±3.52)岁,平均受教育年限(9.81±1.86)年。非MS组男63例,女58例,平均年龄(28.75±3.89)岁,平均受教育年限(9.84±2.05)年。MS组与非MS组间性别、平均年龄、受教育年限差异无统计学意义(P>0.05)。两组间PANSS总分、奥氮平使用时间和使用剂量差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。在生化指标上两组间比较结果显示MS组BMI、腰围、GLU、TG、SBP及DBP水平均显著高于非MS组(P<0.05或P<0.01),而MS组HDL水平显著低于非MS组(P<0.01)。见表1。

2.2 MS组和非MS组认知功能比较

为排除药物对认知功能的影响,在比较MS组与非MS组RBANS测试评分时,多因素方差分析显示MS组RBANS测试5个因子评分及总分均低于非MS组(P<0.01),详见表2。

表1 两组临床资料及生化指标检测结果

表2 MS组和非MS组RBANS评估结果比较

注：**P<0.01

2.3 多因素分析

应用多元线性回归的逐步回归分析法,对可能影响患者认知功能的代谢因素进行分析。以RBANS总分为因变量,将腰围、GLU、TG、SBP及DBP作为自变量,结果显示RBANS总分与GLU水平呈负相关(t=-2.57,P=0.01)。见表3。

表3 精神分裂症患者RBANS评分与代谢指标间的多元线性回归分析

3 讨论

流行病学调查显示精神分裂症的MS与服用AAP有一定关系,CATIE研究结果显示根据NCEP-ATPIII诊断标准,全美约40.9%精神分裂症患者伴发MS[9]。最近一项荟萃分析指出奥氮平诱发代谢综合征的比例在所有抗精神病药物中位于前列[10],本研究结果显示长期使用奥氮平治疗的精神分裂症患者中约44.0%(95/216)符合MS诊断标准,且药物使用时间和剂量对发生MS具有重要影响作用,提示该药可能是MS发生的独立影响因素。

精神分裂症患者MS是否与认知功能有关,本研究结果显示伴MS的精神分裂症患者认知功能相比不伴MS的患者显著降低,提示奥氮平诱发的MS对认知功能具有影响作用。然而,一项针对首发未用药精神分裂症患者的随机对照随访研究显示经过12周奥氮平治疗,患者认知功能,如短时记忆、即刻记忆以及记忆商数等改善明显[11]。我们在以前临床研究中发现短期使用奥氮平可有效逆转认知缺陷,其机制在于突触可塑性增加[12]。因此上述研究提示短时间奥氮平可改善精神分裂症认知功能缺损,但长期服用所致的MS对患者认知功能损害明显。

本研究结果提示高血糖水平是认知功能损害的危险因素。临床观察显示奥氮平相比其他抗精神病药物更易引起糖代谢紊乱,如胰岛素抵抗、新发糖尿病或糖耐量降低等[13]。临床研究表明认知行为与血糖控制程度相关,高血糖,如糖尿病患者广泛存在认知障碍,特别是学习、记忆能力受损[14]。高血糖可引起线粒体功能发生障碍,增加线粒体释放细胞色素C和凋亡诱导因子(AIF)进入细胞质,并激活凋亡相关蛋白水解酶caspase-3；也可通过激活山梨醇通路引起细胞内第二信使紊乱,加速神经细胞凋亡,导致认知功能障碍[15]。因此,有效控制血糖水平是预防精神分裂症患者出现认知功能障碍的重要手段之一。

本研究发现MS是该病患者认知功能障碍的危险因素,高血糖可能参与了认知缺损的发生机制并提示了缺损严重程度。既往研究显示此类认知缺损的影响因素颇多,如药物、个体差异、躯体情况等[16]。因此,为了系统评价精神分裂症患者MS与认知功能之间的关系,有必要开展随访研究以探索代谢和认知状况的疾病治疗过程中的动态变化。

[1] De Hert M,Detraux J,Van Winkel R,et al.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J].Nat Rev Endocrinol,2011,8(2):114-126.

[2] Lindenmayer JP,Khan A,Kaushik S,et al.Relationship between metabolic syndrome and cognition in patients with schizophrenia[J].Schizophr Res,2012,142(1/3):171-176.

[3] Vigen CL,Mack WJ,Keefe RS,et al.Cognitive effects of atypical antipsychotic medications in patients with alzheimer's disease:outcomes from CATIE-AD[J].American Journal of Psychiatry,2011,168(8):831-839.

[4] Mutlu O,Ulak G,Celikyurt IK,et al.Effects of olanzapine,sertindole and clozapine on learning and memory in the Morris water maze test in naive and MK-801-treated mice[J].Pharmacol Biochem Behav,2011,98(3):398-404.

[5] Zhang Y,Chen M,Wu Z,et al.Association study of Val66Met polymorphism in brain-derived neurotrophic factor gene with clozapine-induced metabolic syndrome:preliminary results[J].PLoS One,2013,8(8):e72652.

[6] Zhang Y,Chen M,Chen J,et al.Metabolic syndrome in patients taking clozapine:prevalence and influence of catechol-O-methyltransferase genotype[J].Psychopharmacology (Berl),2014,231(10):2211-2218.

[7] Zhang C,Li Z,Shao Y,et al.Association study of tryptophan hydroxylase-2 gene in schizophrenia and its clinical features in Chinese Han population[J].J Mol Neurosci,2011,43(3):406-411.

[8] Cai J,Zhu Y,Zhang W,et al.Comprehensive family therapy:an effective approach for cognitive rehabilitation in schizophrenia[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1247-1253.

[9] Mcevoy JP,Meyer JM,Goff DC,et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia:baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with National estimates from NHANES III[J].Schizophr Res,2005,80(1):19-32.

[10] Vancampfort D,Stubbs B,Mitchell AJ,et al.Risk of metabolic syndrome and its components in people with schizophrenia and related psychotic disorders,bipolar disorder and major depressive disorder:a systematic review and meta-analysis[J].World Psychiatry,2015,14(3):339-347.

[11] Wang CH,Li Y,Yang J,et al.A randomized controlled trial of olanzapine improving memory deficits in Han Chinese patients with first-episode schizophrenia[J].Schizophr Res,2013,144(1/3):129-135.

[12] Zhang C,Fang Y,Xu L.Glutamate receptor 1 phosphorylation at serine 845 contributes to the therapeutic effect of olanzapine on schizophrenia-like cognitive impairments[J].Schizophr Res,2014,159(2/3):376-384.

[13] Weston-Green K,Huang XF,Deng C.Second Generation antipsychotic-induced type 2 diabetes:a role for the muscarinic M3 receptor[J].CNS Drugs,2013,27(12):1069-1080.

[14] Duarte JM.Metabolic alterations associated to brain dysfunction in diabetes[J].Aging Dis,2015,6(5):304-321.

[15] Xu L,Zhu J,Yin W,et al.Astaxanthin improves cognitive deficits from oxidative stress,nitric oxide synthase and inflammation through upregulation of PI3K/Akt in diabetes rat[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6):6083-6094.

[16] Li C,Zhan G,Rao S,et al.Metabolic syndrome and its factors affect cognitive function in chronic schizophrenia complicated by metabolic syndrome[J].J Nerv Ment Dis,2014,202(4):313-318.

Therelationshipofcognitivefunctionandmetabolicsyndromeinstableschizophreniapatientsunderlong-termolanzapinetreatment

GAOHui,YAOPei-feng,SHENGJia-ling,DAIJin-jing,WANGWei-ping,TANGWei,ZHANGChen.

ShanghaiNo.1CivilAdministrationMentalHealthCenter.Shanghai201105,China

R749.3

A

1005-3220(2017)05-0293-04

2017-01-06

2017-06-12)

国家自然科学基金(81471358)；金华市科学技术局项目(2015-3-063)；上海市科学技术委员会西医引导类项目(14411969000)；上海市教育委员会高峰高原计划-临床专职研究队伍(20152530)；上海市卫生与计划生育委员会科研项目(201540029)

201105 上海市民政第一精神卫生中心(高慧,盛嘉玲,戴晶璟)；浙江省金华第二医院(王卫平)；温州康宁医院(唐伟)；上海交通大学医学院附属精神卫生中心(姚培芬,张晨)

姚培芬,E-Mail：ypf93@163.com