浅析达沙替尼合成工艺改进

吴玉梅　施珍娟　张亮

摘 要：在最初材料方面选择使用2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯，通过使用一锅法达到在水解甲醛的同时保护氨基的目的，之后与最初材料缩合反应产生中间体，最后将中间体与N-羟乙基哌嗪、4，6-二氯-2-甲基嘧啶依次发生反应获得达沙替尼。通过41.5%的总收率可知，该方法在减少了成本投资的同时大大提高了反应收率，提高了工业化生产发展的速度。

关键词：达沙替尼；合成工艺；优化改进

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2017.20.255

1 前言

达沙替尼（dasatinib）在市场上商品名被称为Sprcel，属于一种口服酪氨酸激酶抑制剂。该商品可对相应的抑制酶产生靶向作用从而抑制患者体内白血细胞异常增殖，可取得较好治療慢性髓细胞白血病的效果[1]。现被报道合成达沙替尼的方法主要有：1）首先用二叔丁酯对原料即2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯进行氨基保护，再对原料进行水解获得2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸3，再进行酰氯化后再与2-氯-6-甲基苯胺7进行取代反应产生4，脱去保护后再与4，6-二氯-2-甲基嘧啶8及N-羟乙基哌嗪9进行取代反应，获得达沙替尼的一水合物1[2]；2）将7与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯进行反应获得乙氧基丙烯酰胺，再通过环合噻唑环取得5，最后依次与8、9发生亲核取代反应获得达沙替尼1，收率可达50%；

第一种方法虽然操作较为简单，但总收率水平较低。第二种方法操作较复杂，具有一定的危险性。笔者在方法一的基础上进行了优化即可通过“直接酰化”获得达沙替尼：首先选用2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯2通过一锅法达到保护氨基的同时进行酯水解反应产3，最后与7进行直接缩合获得4，脱去保护后再与8、9进行取代反应，获得达沙替尼的一水合物1。

2 实验部分

2.1 仪器及试剂

仪器：RY-1熔点仪、ZFQ-85A型旋转蒸发器、Ac-80型核磁共振仪、Hewlett-Packard型质谱仪。

试剂：2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯（工业级）；其它试剂均为AR。

2.2 实验步骤

2.2.1 2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸的生产制备

在氮气保护的条件下将0.316mol的2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯（50g）、0.032mol4-二甲基氨基吡啶（3.85g）作为溶质加入到150毫升的无水四氢呋喃中，之后向其中逐滴加入0.475mol的二碳酸二叔丁酯（117.3g），将温度控制在30℃进行24小时的反应，之后加入212ml的24%的NaoH进行反应。最后向反应液中加入二氯甲烷进行萃洗，滴入适量的Hcl调节溶液至弱酸性，可见有黄褐色固体析出。经过抽滤、烘干最后的固体有55.8g，收率达到了72.3%。

2.2.2 白色中间固体4的生产制备

取0.225mol的中间体3作为溶质加入到550毫升的二氯甲烷中，后以较慢的速度将0.248mol的二氯化磷酸苯酯、0.270mol的2-氯6-甲基苯胺加入其中，将反应温度控制在-5～0℃之间，之后加入0.677mol的N，N-二异丙基乙胺，温度上升到25℃进行14小时的反应。将反应溶液进行减压浓缩后加入375ml的水和175ml的石油醚，搅拌30分钟后进行抽滤、淋洗、烘干后添加甲醇进行精制最终得白色固体4为66.76g，收率达到80.6%。MS-EI（m/Z）：[M+H]+，382。1HNMR（DMSO-d6），δ：1.49（s，9H），2.21（s，3H），7.20～7.28（m，2H），7.37（dd，J=7.63、2.03Hz，1H），8.13（S，1H），9.51（s，1H），11.74（s，1H）。

2.2.3 白色中间体5的生产制备

取0.180mol的中间体4作为溶质加入到330毫升的二氯甲烷中，温度控制在10℃，后以较慢的速度将1.878mol的三氟乙酸加入其中，将反应温度控制在30℃进行15小时的反应，后加入350g的冰水进行一段时间的搅拌并滴加NaoH将溶液pH值调到8。取500毫升的乙酸乙酯对溶液进行两次萃取，等到有机相合并后对其进行减压浓缩，加入200毫升的乙醚对获得物进行30分钟的析晶，在抽滤干燥后最终的道德白色中间固体5重量为44.6g，收率达到了93.0%。MS-EI（m/Z）：267[M]+，232，225，141，127。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.21（s，3H，CH3）7.22～7.28（m，2H，aromatic），7.38（d，lH，J=7.4Hz，aromatic），7.63（s，2H，NH2），7.88（s，1H，CH，thiazole），9.65（s，1H，NH）。

2.2.4 黄色中间体6的生产制备

将0.168mol的白色中间体5作为溶质加入到450毫升的四氢呋喃中进行溶解，后以较慢的速度向反应液中加入0.202mol的4，6-二氯-2-甲基嘧啶、0.586mol的叔丁醇钠，将反应控制在10℃以下进行3小时的搅拌，加入Hcl将溶液pH值调到6，利用低温养晶、抽滤烘干最终得到黄色中间固体6为56.77g，收率可达到90%。MS-EI（m/Z）：394[M+H]+、416[M+Na]+。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.26（s，3H，CH3），2.59（s，3H，CH3），6.97（s，1H，CH，pyrim-idne），7.27～7.30（m，2H，aromatic），7.43（d，1H，J=7.4Hz，aromatic），8.32（s，1H，CH，thiazole），10.01（s，1H，NH），12.22（s，1H，NH）。

3 讨论

优化的工艺中选用的起始原料价格相对较低，较少了成本的使用。采用的一锅法不仅可以减少反应的过程，还可大大提高最后的总收率。此外，在与2-氯-6-甲基苯胺进行对接的过程中，羧基与氨基相混合，通过缩合试剂，获得的中间体不需分离可直接进行反应。在提高生产效率的同时也减少了一些可能副反应的发生。

参考文献：

[1]刘永东，车晓明，闵涛，张峰，薛峪泉.一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法；CN，103408542[P].2013-11-27.

[2]谭桂林，黄本东.达沙替尼的合成工艺优化研究[J].精细化工中间体，2016（05）：18-21+24.

[3]张如意，郑腾飞，胡春弟，周得晟.抗肿瘤药达沙替尼的合成进展[J].广东化工，2015，42（15）：57.endprint