N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化疗效的系统评价

刘丹，张伶俐，蒋学华，全淑燕，2，3，4，胡志强，2，3，4，蒋璐灿，2，3，4，归舸，2，3，4（.四川大学华西药学院，成都 6004；2.四川大学华西第二医院药学部，成都 6004；3.四川大学华西第二医院循证药学中心，成都6004；4.出生缺陷与相关妇幼疾病教育部重点实验室，成都 6004）

N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化疗效的系统评价

刘丹1，2，3，4＊，张伶俐2，3，4#，蒋学华1，全淑燕1，2，3，4，胡志强1，2，3，4，蒋璐灿1，2，3，4，归舸1，2，3，4（1.四川大学华西药学院，成都 610041；2.四川大学华西第二医院药学部，成都 610041；3.四川大学华西第二医院循证药学中心，成都610041；4.出生缺陷与相关妇幼疾病教育部重点实验室，成都 610041）

目的：系统评价N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗特发性肺纤维化（IPF）的疗效，为临床提供循证参考。方法：计算机检索Central数据库、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库和中文科技期刊数据库，收集NAC（不限单药或联用）对比安慰剂/空白对照治疗IPF的随机对照试验（RCT）及半随机对照试验（qRCT），提取资料并采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具（2014年版）评价质量后，采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入10项研究（2项RCT，8项qRCT），合计742例患者。Meta分析结果显示，与安慰剂/空白对照相比，使用NAC无法降低IPF患者的死亡率[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]，但可以显著提高IPF患者主症状缓解率[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]，改善患者呼吸困难评分[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04]。结论：NAC治疗IPF不能降低患者的死亡率，但可以缓解患者的主症状，改善呼吸困难。

N-乙酰半胱氨酸；特发性肺纤维化；Meta分析；疗效

ABSTRACTOBJECTIVE：To review therapeutic efficacy of N-acetylcysteine（NAC）for idiopathic pulmonary fibrosis（IPF），and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from Central database，PubMed，EMBase，CBM，CJFD，Wanfang database and VIP，randomized controlled trials or semi-randomized controlled trials about NAC（unlimited single drug or combination）vs.placebo/blank control in the treatment of IPF were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane collaboration’s bias risk assessment tool（2014 edition）.RESULTS：A total of 10 studies were included（2 RCT，8 qRCT ），involving 742 patients.Results of Meta-analysis showed that compared to placebo/blank control，NAC couldn’t reduce the mortality of IPF patients[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]，but could significantly improve subjective symptom remission rate[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]and dyspnea score[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04].CONCLUSIONS：For IPF，NAC can’t decrease the mortality of patients，but can relieve main symptoms and dyspnea.

KEYWORDSN-acetylcysteine；Idiopathic pulmonary fibrosis；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化性、间质性肺疾病。早期研究认为，IPF是炎症引起的自身免疫反应，药物治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂等为主[1]。随着研究的不断深入，研究者发现，IPF肺损伤的持续存在可能由氧化剂-抗氧剂失衡导致[2]。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是一种新型抗氧化剂，在体内可转化为谷胱甘肽，其可通过提高机体抗氧化能力，防止IPF患者因氧自由基所致的肺泡上皮损伤[3]。临床上常将NAC作为治疗IPF的辅助药物，但其疗效仍缺乏研究证实。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了NAC治疗IPF的疗效，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）及半随机对照试验（qRCT），语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合2015年美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）、拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合制定的关于IPF的诊断标准或中华医学会呼吸病学分会制定的IPF诊断标准的患者，年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施 两组患者均给予常规基础治疗；在此基础上，试验组患者给予NAC治疗，对照组患者给予安慰剂/空白对照或者其他抗纤维化药物（如激素、吡非尼酮、硫唑嘌呤、γ-干扰素等）治疗。两组患者剂量和疗程均不限。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：死亡率；次要结局指标：主症状缓解率、呼吸困难评分。

1.2 排除标准

1.3 检索策略

计算机检索Central数据库、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库和中文科技期刊数据库。英文检索 词 ：“Acetyl cysteine”“NAC”“Idiopathic pulmonary fibrosis”“IPF”；中文检索词：“N-乙酰半胱氨酸”“NAC”“特发性肺纤维化”“IPF”。检索年限从各数据库建库起至2016年3月。同时，追溯纳入文献的参考文献。

1.4 数据筛选和资料提取

采用数据管理软件Endnote X4对数据进行归类。由两位研究员根据纳入与排除标准独立阅读文题和摘要，排除不符合纳入标准的文献，对可能符合的文献，阅读全文后，确定是否纳入；如遇分歧，讨论或咨询第三位研究员解决。

1.5 质量评价

采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具（2014年版）评价纳入研究的偏倚风险，包括以下6个方面：随机序列产生，分配隐藏，对受试者、研究人员与结局评价者施盲，结局资料完整性，选择性结局报道及其他偏倚。

1.6 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。对纳入文献行异质性分析，采用χ2检验分析统计学异质性。若P＞0.1且I2＜50%，提示无统计学异质性，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。计数资料采用比值比（OR）表示；计量资料采用标准均数差（SMD）表示，两者均以95%置信区间（CI）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初检获得相关文献348篇，其中中文文献186篇，英文文献162篇。首先，阅读文题和摘要排除重复发表、动物实验、综述、非中英文文献及明显不符合纳入标准的文献，初筛纳入文献35篇；然后查找阅读全文，按纳入与排除标准复筛，最终纳入10篇（项）研究[4-13]，其中中文文献7篇[4-8，11-12]，英文文献3篇[9-10，13]。

10项研究包含742例患者，7项研究实施地在中国[4-8，11-12]，1 项在美国[9]，1 项在日本[10]，1 项在比利时[13]。患者年龄为45～75岁，用药时间3～15个月；NAC剂量为600～1 800 mg/d。2项研究报道了死亡率[9，13]，8项研究报道了主症状缓解率[4-8，10-12]，2项研究报道了呼吸困难评分[5-6]。

2.2 文献质量评价

10项研究中2项为RCT[9，13]，8项为qRCT[4-8，10-12]。仅2项研究描述了正确的随机序列生成方法与分配隐藏方法[9，13]，其余研究均未采用正确的随机序列生成方法与分配隐藏方法，存在高风险或不清楚风险。仅1项研究对试验的受试者、研究人员与评价者都采用了盲法[9]；所有的中文研究均未实施盲法，亦未提及结局资料完整性，选择性结局报道及其他偏倚情况，存在高风险。纳入研究偏倚风险见图1、图2。

图1 偏倚风险条形图Fig 1 Bias risk bar chart

图2 偏倚风险图Fig 2 Bias risk chart

2.3 Meta分析结果

2.3.1 死亡率 2项研究报道了死亡率，合计419患者[9，13]。各研究间无统计学异质性（P＝0.31，I2＝4%），采用固定效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]。

图3 两组患者死亡率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the mortality of 2 groups

2.3.2 主症状缓解率 8项研究报道了主症状缓解率，合计423例患者[4-8，10-12]。各研究间无统计学异质性（P＝0.39，I2＝5%），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者主症状缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]。

图4 两组患者主症状缓解率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of main symptom remission rate of 2 groups

2.3.3 呼吸困难评分 2项研究报道了呼吸困难评分，合计140例患者[5-6]。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝96%），采用随机效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者呼吸困难评分显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04]。

图5 两组患者呼吸困难评分的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of dyspnea score of 2 groups

2.4 安全性

纳入研究显示，NAC常见不良反应包括消化道症状、细菌性肺炎、咳嗽等，但患者耐受性均较好。各研究间不良反应报告方式存在差异，不宜直接合并数据进行Meta分析。

2.5 敏感性分析

呼吸困难评分这一指标存在较大异质性（I2＝96%），改变统计效应模型后，Meta分析结果未改变，提示该结果可靠。

3 讨论

特发性间质性肺炎属于慢性疾病，其特征为起病隐匿和病程持续进展。目前，除肺移植术外，IPF尚无疗效确切的治疗措施。研究提示，IPF的基础病灶可能更多为纤维性而不是炎性，因此极少患者对抗炎治疗有反应，即使经过抗炎治疗，患者预后仍差[9-10]。

本研究结果显示，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义；试验组患者主症状缓解率和呼吸困难评分显著优于对照组，差异均有统计学意义。同时，尚无研究表明使用NAC可能导致患者不良反应增高，因此在2015年ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布的IPF治疗指南中提出，不建议已开始使用NAC的患者终止治疗[14]。此外，本研究还比较了NAC对比其他药物治疗IPF的疗效[15-17]，结果显示NAC改善IPF患者呼吸困难评分效果显著优于糖皮质激素（P＜0.05）；NAC提高IPF患者主症状缓解率显著优于环磷酰胺（P＜0.05）。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT指南强烈不推荐泼尼松+硫唑嘌呤+NAC联合治疗，1项比较泼尼松+硫唑嘌呤+NAC方案与NAC单用方案的研究结果亦显示，使用泼尼松+硫唑嘌呤+NAC可增加患者死亡率[14]。因此，临床采用NAC联合用药方案改善IPF患者临床症状时要谨慎。

付晓巍等[18]在2014年发表了1篇比较使用NAC与未使用NAC治疗IPF疗效的系统评价，该研究结果显示，NAC组患者临床有效率显著高于对照组（P＜0.05）。与该研究一致的是，本研究结果亦显示，使用NAC组患者的主症状缓解率显著高于未使用NAC组。与已有系统评价相比，本研究还纳入了IPF终点指标（死亡率）与呼吸困难评分；并且对于研究中异质性较大的情况作了异质性分析，而非简单采用随机效应模型合并统计量。因此，本研究所得结果确证并扩展了已有系统评价的结果。

本研究有以下局限性：（1）受语言限制，仅纳入以中、英文发表的文献，其他语种发表文献未纳入；（2）纳入的10项研究虽为RCT或qRCT，但文献质量不高。其中，8项研究未描述随机序列产生及分配隐藏的方法，8项研究未采用盲法。因此，纳入研究存在选择偏倚、执行偏倚及观察偏倚的可能性较高，所得结论还需大样本、高质量RCT进一步验证。

综上所述，NAC治疗IPF不能降低患者的死亡率，但可以缓解患者的主症状，改善呼吸困难。

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（编辑：申琳琳）

N-acetylcysteine for Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Systematic Review

LIU Dan1，2，3，4，ZHANG Lingli2，3，4，JIANG Xuehua1，QUAN Shuyan1，2，3，4，HU Zhiqiang1，2，3，4，JIANG Lucan1，2，3，4，GUI Ge1，2，3，4（1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Pharmacy，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.Evidence-based Pharmacy Center，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children，Ministry of Education，Chengdu 610041，China）

R969.4

A

1001-0408（2017）27-3820-04

、第一作者、发表时间、研究实施国家、研究实施时间、研究设计类型、样本量；②研究对象：年龄、疾病诊断、诊断标准、合并症；③干预措施：药物名称、剂量、疗程、合并用药情况；④偏倚风险评价相关内容；⑤治疗结果。

2016-10-12

2017-06-15）

＊硕士研究生。研究方向：循证药学。电话：028-85503205。E-mail：liudan19890@163.com

#通信作者：主任药师。研究方向：循证药学。电话：028-85503205。E-mail：zhlingli@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.21