黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病的Meta分析

时 政， 刘 月， 王 姗， 雨 田

(成都大学 医学院， 四川 成都 610106)

黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病的Meta分析

时 政， 刘 月， 王 姗， 雨 田

(成都大学 医学院， 四川 成都 610106)

系统评价黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病的疗效.计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMbase、CNKI、CBMdisc、万方数据库，用RevMan 5.1软件进行统计分析.共纳入12篇随机对照实验，合计包括共864例患者，其中治疗组387例，对照组477例.在降低FBG、PBG、LDL-C、HbAlc、TC、TG方面和升高HDL-C方面，黄连素和二甲双胍二联用药作用优于单用二甲双胍，黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病及其并发症有好的疗效.但本结论尚需更多大样本、多中心，并设计严格的高质量RCT加以验证.

黄连素；二甲双胍；二型糖尿病；随机对照实验；Meta分析

0 引 言

糖尿病是心血管疾病的重要危险因素之一，发病率持续上升，已成为全球发病率和死亡率最高的疾病之一.根据国际糖尿病联合会(IDF)数据显示,全球糖尿病患者的数量仅在2011年就达到了惊人的3.66亿,每年造成约460万人死亡[1].二型糖尿病(T2DM)是目前最常见的糖尿病，二型糖尿病的初始疗法包括饮食和锻炼,其次是口服降血糖药及使用皮下注射胰岛素[2].现代药理学研究证实，黄连素具有显著降低胆固醇、改善胰岛素抵抗及抗炎等作用，其通过促进外周组织的葡萄糖酵解实现降糖作用，因而在治疗糖尿病方面有重要的应用前景[3-7].本研究采用Meta分析法，系统评价黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病的疗效.

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计.

1)纳入标准：比较黄连素和二甲双胍二联用药(下文均用黄二联用代替)与二甲双胍治疗糖尿病，比较黄二联用与单用二甲双胍、单用黄连素治疗糖尿病；具有“随机"或“随机分组"词语；语种不限.

2)排除标准：资料不全，无法判断；对照组只单用黄连素；妊娠糖尿病.

1.1.2 研究对象.

研究对象：符合WHO二型糖尿病的诊断标准，即无糖尿病急、慢性并发症，年龄18～70岁，性别不限.

1.1.3 干预措施.

干预措施：黄二联用(实验组)vs 单用二甲双胍(对照组)；黄二联用(实验组)vs单用二甲双胍(对照组)vs单用黄连素(对照组).

1.1.4 结局指标.

1)主要结局指标：空腹血糖(FBG)，餐后2 h血糖(PBG)，糖化血红蛋白(HbAlc).

2)次要结局指标：低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白(HDL-C)，总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)及不良反应等.

1.2 文献检索

以“(黑体辐射器or小檗硷or黄连素or小檗碱or二甲双胍or MET or二甲双胍)AND(糖尿病or二型糖尿病)(BBR or berberin or huangliansu or xiaobojian or metformin or MET or dimethyldiguanide) AND (diabetes or DM2)"并排除动物实验，检索PubMed、Cochrane图书馆、EMbase等.以“(黄连素 or 小檗碱 or 盐酸小檗碱) AND 二甲双胍 AND (二型糖尿病 or 二型糖尿病 or Ⅱ型糖尿病)"并排除动物实验，检索CNKI、CBMdisc、万方数据库.

1.3 文献筛选和质量评价

按照纳入与排除标准评价纳入研究，质量评价采用Cochrane协作网[8]推荐方法，据此将研究质量从高到低分为A、B、C 3级，并采用 Jadad评分标准[5]进行评分.数据分析采用RevMan 5.1软件进行.

2 结 果

2.1 纳入研究的特征及分类

初检文献3 837篇，根据纳入与排除标准，筛选出12篇文章，共包括864例患者，其中治疗组387例，对照组477例.按干预方式分为2类：黄二联用与单用二甲双胍比较，黄二联用与单用二甲双胍和单用黄连素比较.

2.2 临床疗效

2.2.1 黄二联用与单用二甲双胍治疗FBG比较.

此对比纳入9篇文献[9-15,18]，共630例患者，其中治疗组319例，对照组311例.各实验间的异质性I2=97%>50%(Chi2=254.36，df=8P<0.00001，I2=97%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低FBG方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组，此说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表1、图1(MD=-1.57，95%Cl(-1.52，-1.44)，P<0.00001).

表1 黄二联用与单用二甲双胍治疗FBG比较

*：异质性：Chi2=254.36，df=8(P<0.00001)，I2=97%；统计结果：Z=23.76(P<0.00001).

图1 黄二联用与单用二甲双胍治疗FBG比较Meta分析森林图

2.2.2 黄二联用与单用二甲双胍治疗PBG比较.

此对比纳入8篇文献[8-13,15,18]，共586例患者，其中治疗组297例，对照组289例.各实验间的异质性I2=96%>50%(Chi2=198.71，df=7P<0.00001，I2=96%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低PBG方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组，此说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表2、图2(MD=-2.07，95%Cl(-2.35，-1.78)，P<0.00001).

表2 黄二联用与单用二甲双胍治疗PBG比较

*异质性：Chi2=198.71，df=7(P<0.00001)，I2=96%；统计结果：Z=14.03(P<0.00001).

图2黄二联用与单用二甲双胍治疗PBG比较Meta分析森林图

2.2.3 黄二联用与单用二甲双胍治疗HbAlc比较.

此对比纳入7篇文献[8-11,14,13,18]，共503例患者，

表3 黄二联用与单用二甲双胍治疗HbAlc比较

*异质性：Chi2=13.25，df=6(P=0.04)，I2=55%；统计结果：Z=5.71(P<0.00001).

其中治疗组255例，对照组248例.各实验间的异质性I2=95%>50%(Chi2=13.25，df=6P=0.04，I2=95%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低HbAlc方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组.说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表3、图3(MD=-0.46，95%Cl(-0.62，-0.31)，P<0.00001).

图3黄二联用与单用二甲双胍治疗HbAlc比较Meta分析森林图

2.2.4 黄二联用与单用二甲双胍治疗TC比较.

此对比纳入5篇文献[8-9,12-14]，共333例患者，其中治疗组166例，对照组167例.各实验间的异质性I2=94%>50%，(Chi2=71.56，df=4P<0.00001，I2=94%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低TC方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组，说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表4、图4(MD=-0.84，95%Cl(-1.03，-0.65)，P<0.00001).

表4 黄二联用与单用二甲双胍治疗TC比较

*异质性：Chi2=71.56，df=4(P<0.00001)，I2=94%；统计结果：Z=8.58(P<0.00001).

图4黄二联用与单用二甲双胍治疗TC比较Meta分析森林图

2.2.5 黄二联用与单用二甲双胍治疗TG比较.

此对比纳入4篇文献[8-9,13-14]，共241例患者，其中治疗组120例，对照组121例.各实验间的异质性I2=81%>50%(Chi2=15.63，df=3P=0.001，I2=81%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低TG方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组，说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表5、图5(MD=-0.93，95%Cl(-1.11，-0.76)，P<0.00001).

表5 黄二联用与单用二甲双胍治疗TG比较

*异质性：Chi2=15.63，df=3(P<0.00001)，I2=81%；统计结果：Z=10.56(P<0.00001).

图5黄二联用与单用二甲双胍治疗TG比较Meta分析森林图

2.2.6 黄二联用与单用二甲双胍治疗HDL-C比较.

此对比纳入4篇文献[8-9,13-14]，共289例患者，其中治疗组144例，对照组145例.各实验间的异质性I2=95%>50%(Chi2=59.23，df=3P<0.00001，I2=95%)有高的异质性，Meta分析显示，在升高HDL-C方面，置信区间落在无效线的右侧，也就是二连用药组，说明黄二联用组作用优于单用二甲双胍组.结果见表6、图6(MD=0.37，95%Cl(0.28，0.47)，P<0.00001).

表6 黄二联用与单用二甲双胍治疗HDL-C比较

*异质性：Chi2=59.23，df=3(P<0.00001)，I2=95%；统计结果：Z=7.85(P<0.00001).

图6黄二联用与单用二甲双胍治疗HDL-C比较Meta分析森林图

2.2.7 黄二联用与单用二甲双胍治疗LDL-C比较.

此对比纳入4篇文献[8-9,13-14]，共289例患者，其中治疗组144例，对照组145例.各实验间的异质性I2=98%>50%(Chi2=154.64，df=3P<0.00001，I2=98%)有高的异质性，Meta分析显示，在降低LDL-C方面，置信区间落在无效线的左侧，也就是二连用药组，说明黄二联用作用优于单用二甲双胍组.结果见表7、图7(MD=-1.22，95%Cl(-1.38，-1.06)，P<0.00001).

表7 黄二联用与单用二甲双胍治疗LDL-C比较

*异质性：Chi2=154.64，df=3(P<0.00001)，I2=98%；统计结果：Z=15.00(P<0.00001).

图7黄二联用与单用二甲双胍治疗LDL-C比较Meta分析森林图

2.2.8 黄二联用与单用二甲双胍治疗有效率比较.

此对比纳入5篇文献[11,16-17,19]，共276例患者，其中治疗组141例，对照组135例.各实验间的异质性I2=67%>50%(Chi2=12.08，df=4P=0.02，I2=67%)有高的异质性，Meta分析显示，在治疗二型糖尿病有效方面，置信区间落在无效线的右侧，也就是二联用药组，说明黄二联用作用优于单用二甲双胍组.结果见表8、图8(RR=1.14，95%Cl(1.05，1.24)，P=0.001).

表8 黄二联用与单用二甲双胍治疗有效率比较

*异质性：Chi2=12.08，df=4(P=0.02)，I2=67%；统计结果：Z=3.20(P=0.001).

图8黄二联用与单用二甲双胍治疗有效率比较Meta分析森林图

3 讨 论

随着经济的发展、生活方式的改变和社会老龄化的加剧，糖尿病的患病率明显增加，已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后最严重的危害人类生命健康的慢性疾病.许多临床实验对小檗碱的抗糖尿病效果进行系统性回顾及报道[19-20].研究发现，二联用药是一种很有效的疗法，可以减少并发症和不良反应，有利于临床应用.

本研究所纳入的12篇文献，其疗程为2～4个月不等.分析显示，黄连素和二甲双胍二连用药在降低FBG、PBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C和升高HDL-C方面均优于单用二甲双胍，黄连素和二甲双胍二联用药治疗二型糖尿病的有效率高于单用二甲双胍.该用药方式由于可以降低TC、TG、LDL-C，同时升高HDL-C，说明可以治疗糖尿病合并的一些并发症，改善脂肪、蛋白质的代谢紊乱.但是该结论因纳入文献数量不多、质量等级不高，可能存在偏倚，仍需更多大规模、高质量文献予以支持.此外，纳入研究中有9篇提到了不良反应，均为不良反应减少或者不明显，仅个别为腹泻、便秘等肠道不适，无低糖血症出现.而黄连素和二甲双胍二联用降低血糖浓度药效优于单用二甲双胍，并且不会降低正常人的血糖浓度，且黄连素疑似可以降低使用二甲双胍的不良反应，使药物有较高的实用性.例如，糖尿病酮症酸中毒是使用二甲双胍可能出现的一个不良反应，而加用黄连素可使疗效增加，有望解决单用二甲双胍时产生的不良反应[21-22].另外，我国近年对二型糖尿病进行了许多中药治疗的研究，而中医药因其独特的作用机理，在治疗二型糖尿病方面具有一定疗效且毒副作用小，受到越来越多的人重视[23].但关于黄连素的临床毒性尚缺乏系统和完整的研究[24]，仍需大量高质量文献来验证黄连素联和用药的安全性.

在下一步的研究中，研究者可以考虑进行黄连素和二甲双胍单用和联用的不良反应对比，并加强实验对象的回访，进而做出更精确的分析，并按照国际临床实验报告标准CONSORT for TCM[25-26]来提升报告质量，使药物疗效判定更加客观，从而进一步推动黄连素在治疗二型糖尿病中的应用.

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Abstract:The paper systematically evaluates the efficacy of berberine combined with metformin in the treatment of type II diabetes.Computer retrieval is adopted in PubMed,the Cochrane library,EM base,CNKI,CBM disc and Wanfang database,and the RevMan 5.1 software is used for analysis.12 randomly controlled trials with 864 patients(treatment group 387 cases and control group 477 cases) are included in the study.In terms of reducing LDL-C,FBG,PBG,HbAlc,TC,TG and increasing HDL-C,the efficacy of the combined berberine and metformin is better than that of metformin in the treatment of type II diabetes.The conclusion drawn from the study is that the therapy of combining berberine and metformin shows efficacy in the treatment of type II diabetes,and meanwhile,more high-quality,multi-center and strictly designed RCTs are needed in the further study.

Keywords:berberine;metformin;type II diabetes;randomized controlled trial;meta analysis

MetaAnalysisofDuplexMedicationforTreatmentofTypeIIDiabetesbyUsingBerberineandMetformin

SHIZheng，LIUYue，WANGShan，YUTian

(School of Medicine, Chengdu university, Chengdu 610106, China)

R587.1

A

1004-5422(2017)03-0238-05

2017-08-15.

四川省科技厅科技支撑计划(2016NZ0060)资助项目.

时 政(1983 — )， 男， 副教授， 从事药物化学与抗肿瘤药物研究.