N,S-配体协助下钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应
2017-10-12张占金黄修鹏陈会英
张占金,田 瑜,黄修鹏,屈 苗,梁 群,陈会英
(大连民族大学 生命科学学院,辽宁 大连 116605)
N,S-配体协助下钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应
张占金,田 瑜,黄修鹏,屈 苗,梁 群,陈会英
(大连民族大学 生命科学学院,辽宁 大连 116605)
以廉价、易得的芳(杂环)甲醛、取代肼及羟胺等为原料,合成了9种N,N-、N,O-、N,S-腙及肟配体,并在相对温和的反应条件下,将其应用到了钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中,开发了一种温和、高效的以腙为配体的钯催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。将该系统用于催化苯硼酸与芳溴的交叉偶联反应中,得到了良好的分离收率。
芳(杂环)甲醛;腙配体;苯硼酸;芳基溴;Suzuki-Miyaura交叉偶联反应
Abstract:NineN,N-,N,O-,N,S- ligands of hydrazone and oxime were synthesized through inexpensive and available aryl(heterocyclic) formaldehyde, substitutional hydrazine and azanol. The ligands were applied to Suzuki-Miyaura coupling catalyzed by palladium under moderate reaction conditions. A mild and highly efficient palladium-catalyzed system Pd(OAc)2/2-thiophene formaldehyde hydrazone (4b)/K3PO4/DMSO for cross coupling reaction of aryl boric acid with aryl halides using hydrazone as ligand was developed and the good yields were obtained.
Keywords:aryl(heterocyclic) formaldehyde; hydrazone ligand; phenyloboric acid; aryl bromide; Suzuki-Miyaura cross coupling
钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是现今分子科学领域构建有机化合物框架的重要手段,主要应用在药物设计、天然产物全合成、超分子配体设计及结构与性能的关系研究等方面[1-2]。为了达到合成有机化合物实体的目的,这些研究与应用或多或少都与钯催化的C-C键的形成有关[3]。 最近,人们研究了某些在温和条件下用于钯催化交叉偶联反应的氮(氧)型配体,例如单齿氮配体[4-5]、N,N-双齿配体[6-10]、O,O-双齿配体[11-12]、Salen四齿配体[13-14]、卤化吲哚配体[15-16]、二酰胺配体[17]等。相对于磷(膦)类型的配体,上述配体的稳定性较好,原料廉价、易得,但一些配体的制备过程繁琐。因此,发展更加经济、实用,活性更高的配体仍然是研究的重点。
前期研究了分别用于脂肪胺及含氮杂环的C-N交叉偶联反应的配体,该类配体费用低、易于制备,在空气中稳定,并且具有较高的活性[18]。本文将N,N-、N,O-、N,S-腙及肟双齿配体应用于钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中,结果发现较少报道的N,S-配体的钯配合物表现出了优良的催化活性,最高分离收率达到93%。
1 实验部分
1.1 材料与方法
利用YAZAWA微量熔点仪(未校正)测定熔点。以TMS作内标,配体及偶联产物的1H NMR和13C NMR谱用Varian核磁共振仪测定(400 MHz,USA)。乙腈作溶剂,通过 Mariner 5303 (USA)高分辨质谱仪测定配体的高分辨质谱(HRMS)。
使用沸点范围为60~90 ℃的石油醚及乙酸乙酯作洗脱液,所用溶剂均按照标准方法进行脱气和干燥。 通过改变石油醚与乙酸乙酯的比例实现洗脱液极性梯度的变化,直至将产物分开。
1.2 配体的合成
将H2N-R2(10 mmol)和甲苯(6 mL,对于a)或三乙胺(6 mL,对于b,c)加入到干燥的50 mL圆底烧瓶中。在搅拌下滴加 R1-CHO(10 mmol)的6 mL甲苯溶液。 继续搅拌下加热反应混合物至85 ℃,并在此条件下维持24 h。 将反应瓶冷却到室温后,加入4 mL乙醇至反应瓶中。 滤除固体,减压除去溶剂。 用乙醇重结晶粗产物得到目标化合物。
1.3 偶联反应
将1.5 mmol苯硼酸,3 mmol添加剂碱加入到15 mL Schlenk管中,再加入0.05 mmol醋酸钯,0.1 mmol腙配体,1.0 mmol芳基溴以及1 mL溶剂。Schlenk管用氩气置换5次,密封后,在80 ℃及搅拌下加热12 h。反应毕,冷却至室温,粗产物转移至50 mL烧杯中。加入4 mL乙酸乙酯及10 mL水,充分震荡后分出有机相。水相分别用10 mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相。用20 mL饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。除去溶剂后,以石油醚与乙酸乙酯作洗脱液,通过改变溶剂的极性梯度,硅胶柱上进行柱层析分离,除去溶剂得偶联产物。
2 结果与讨论
2.1 配体的合成
通过廉价、易得的起始原料苯肼(取代苯肼)、羟胺与芳(杂环)甲醛反应,经过简单的分离手段,得到了优良分离收率的N,N-、N,O-及N,S-腙及肟双齿配体1b、2a、3b、4a、4b、4c、5a、5b及5c,如图1。
图1 腙及肟配体的合成
利用1H NMR、13C NMR及HRMS对所合成的双齿配体的结构进行表征,其结果与目标化合物相符。代表性配体的表征、物理性质及收率结果如下。
2.1.1 2-乙氧基苯甲醛-N-甲基苯腙(2a)
淡黄色固体,m.p. 66~67 ℃。
1H NMR (CDCl3):δ8.06-8.04(d,J= 7.6 Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.43-7.22(m,5 H),7.09-6.72(m,3 H),4.15-4.10 (m,2 H),3.45-3.30(d,J= 22.8 Hz,3 H),1.50-1.48(t,J= 6.7 Hz,3 H)。
13C NMR(CDCl3):δ15.44,33.70,64.46,112.60,115.70,120.84,121.31,125.91,125.95,128.88,129.21,129.47,148.56,156.84。
HRMS(APCI) C16H19N2O(M+H+):计算255.144 7,发现255.152 1。
2.1.2 2-噻吩甲醛-N-甲基苯腙(4a)
淡黄色固体,m.p. 81~82 ℃。
1H NMR(CDCl3):δ7.69(s,1 H),7.37-7.32(m,4 H),7.27-7.16(m,1 H),7.14-6.88(m,3 H),3.40(s,3 H)。
13C NMR(CDCl3):δ33.92,115.61,121.16,125.30,125.96,127.41,128.15,129.29,142.66,147.60。
HRMS(APCI) C12H13N2O(M+H+):计算217.070 0,发现217.080 3。
2.1.3 2-噻吩甲醛苯腙(4b)
黄色固体,m.p. 139~140 ℃。
1H NMR(CDCl3):δ7.87 (s,1 H),7.29-7.26(d,J= 13.5 Hz,4 H),7.15-6.95(m,4 H),6.89-6.86(t,J= 6.9 Hz,1 H)。
13C NMR (CDCl3):δ113.02, 120.44, 126.11, 126.60, 127.39, 129.49, 132.42, 140.66, 144.61。
HRMS (APCI) C11H11N2S (M+H+):计算203.056 1,发现203.063 4。
2.1.4 2-噻吩甲醛肟(4c)
白色固体,m.p. 130~131 ℃。
1H NMR(CDCl3):δ9.34 (br,1 H),8.31(s,1 H),7.61(s,1 H),7.44(s,1 H),7.12(s,1 H)。
13C NMR(CDCl3):δ126.71,127.55,129.88,132.66,145.18。
HRMS(APCI) C5H6NOS(M+H+):计算128.010 2,发现128.017 5。
2.2 Suzuki-Miyaura偶联反应条件及配体的筛选
以溴苯与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应作为模板,对反应的条件及合成配体的活性进行筛选,所得结果见表1。
编号配体添加剂溶剂产率/%ⅱ12aK3PO4DMSO7122aK3PO4DMF6732aK3PO4甲苯5342aK3PO4CH3CN6052aK3PO41,4-二氧六环3562aNaOButDMSO2472aKOHDMSO5782aK2CO3DMSO6292aCs2CO3DMSO66102aNEt3DMSO21111bK3PO4DMSO66123bK3PO4DMSO64134aK3PO4DMSO77144bK3PO4DMSO83154cK3PO4DMSO72165aK3PO4DMSO43175bK3PO4DMSO49185cK3PO4DMSO36
注:ⅰ为反应条件:添加剂碱3.0 mmol,使1.0 mmol溴苯与1.5 mmol 苯硼酸在1mL溶剂中进行反应。使用0.05 mol%的Pd(OAc)2作催化剂前体,配体用量为0.10 mol%。在氩气氛围及80 ℃下反应12 h;ⅱ为分离产率(两次平行实验结果的平均值)。
首先,以2a作配体,K3PO4作添加剂,对5种不同的溶剂DMSO、DMF、甲苯、CH3CN、1,4-二氧六环进行筛选,极性较大的溶剂DMF、DMSO及CH3CN都得到了中等以上分离收率,其中DMSO作溶剂时分离收率达到了71%。用甲苯及1,4-二氧六环作溶剂时,产物的收率较低;其次,溶剂固定为DMSO,对另外的5种碱性添加剂NaOBut、KOH、K2CO3、Cs2CO3及NEt3进行了优化,除用NaOBut和NEt3作添加剂收率较低外,其它的分离收率均在中等以上,但结果都不及K3PO4作添加剂的效果好;再次,当以DMSO为溶剂,添加剂碱选择K3PO4,对合成的所有配体进行筛选实验,除5a、5b、5c外,其他配体均具有良好的活性,其中配体4b的活性最佳。
2.3 钯-4b催化的芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应
将上述筛选出的最佳催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO应用到芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中,所得结果见表2。
编号ArBrPd/mol%转化率/%产率/%ⅱ10.05928320.05887730.05979140.05948850.05857560.05867070.05958580.05979290.059893100.057670110.108375120.057366130.108070
注:ⅰ为反应条件:3.0 mmol K3PO4作为碱,1 mL DMSO作溶剂,在80 ℃及氩气氛围下,1.0 mmol 芳基溴与1.5 mmol PhB(OH)2反应12 h。Pd /4b=1 : 2。ⅱ为分离产率(两次平行实验结果的平均值)。
产物收率的大小与催化剂的担载量、底物芳基溴芳环上取代基电子效应及空间效应有关。对于取代溴苯与苯硼酸反应,所需催化剂钯的担载量仅为反应底物的0.05 mol%,但反应却取得了良好的结果,分离收率在66%~93%之间;含有供电子取代基的取代溴苯与苯硼酸反应,产物收率相对较低,这可能与取代基供电子造成反应底物活性下降有关(编号2,5,6,10,12);对于含有吸电子取代基的取代溴苯与苯硼酸反应,收率相对较高,产率都在88%以上(编号3,4,8,9);同时产物的收率与催化剂前体钯的担载量有关,如果将钯的担载量提高2倍,产物的收率有所改善(编号10与11,12与13)。同时,该催化系统能够忍耐像硝基、氰基、甲氧基及羰基等一些敏感基团的存在。
2.4 钯-4b催化的芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应产物表征
芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应产物的名称、性状及1H NMR(CDCl3)数据如下,产物的结构表征结果与其目标化合物结构相符。
2.4.1 联苯
白色固体,m.p. 70~71 ℃。
δ7.39-7.43 (m,2 H),7.49-7.53 (m,4 H),7.66-7.68 (d,J= 8.0 Hz,4 H)。
2.4.2 4-甲基联苯
白色固体,m.p. 38~41 ℃。
δ2.47(s,3 H),7.31-7.33 (d,J8.0 Hz, 2 H),7.39-7.41 (d,J= 8.0 Hz, 2 H),7.48-7.51 (m,2 H),7.65-7.67 (d,J= 8.0 Hz,1 H)。
2.4.3 3-硝基联苯
淡黄色固体,m.p. 50~51 ℃。
δ7.41-7.51 (m,3 H),7.58-7.62 (m,3 H),7.89-7.91 (d,J= 8.0 Hz,1 H),8.18-8.20 (d,J= 8.0 Hz,1 H),8.43-8.44 (d,J= 4.0 Hz,1 H)。
2.4.4 4-苯基苯乙酮
白色固体,m.p. 109~110 ℃。
δ3.94-3.95(d,J=4.0Hz,3 H),7.40-7.41(d,J=4.0 Hz,1 H),7.45-7.49(m,2 H),7.62-7.67 (m,4 H),8.10-8.12(d,J=8.0 Hz,2 H)。
2.4.5 3-甲基联苯
无色液体。
δ2.57 (s,3H),7.30-7.32 (d,J= 8.0 Hz,1 H),7.46-7.50 (m,2 H),7.54-7.59 (m,2 H),7.66-7.67 (d,J= 4.0 Hz,2 H),7.73-7.75 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。
2.4.6 4-甲氧基联苯
白色固体,m.p. 81~83 ℃。
δ3.88-3.89 (d,J= 4.0 Hz,3 H),7.03-7.06 (d,J= 12.0 Hz,2 H),7.37 (s,1 H),7.46-7.50(m,4 H),7.59-7.64(m,2 H)。
2.4.7 3-氯联苯
无色液体。
δ7.37-7.45 (m,3 H),7.48-7.52 (m,3 H),7.60-7.62 (d,J= 8.0 Hz,2 H),7.65 (s,1 H)。
2.4.8 2-氰基联苯
无色液体。
δ7.40-7.51 (m,3 H),7.57-7.60 (m,3 H),7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,3 H)。
2.4.9 4-硝基联苯
淡黄色固体,m.p. 108~110 ℃。
δ7.43-7.52 (m,3 H),7.61-7.63 (d,J= 8.0 Hz,2 H),7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,2 H),8.28-8.30 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。
2.4.10 2-甲基联苯
无色液体。
δ2.41-2.44 (m,3 H),7.39-7.40 (m,3 H),7.7.47-7.49 (m,3 H),7.53-7.57 (m,3 H)。
2.4.11 2,6-二甲基联苯
无色液体。
δ2.21-2.24 (d,J= 12.0 Hz,3 H),7.29-7.34 (m,3 H),7.51 (s,3 H),7.58-7.59 (d,J=4.0 Hz,2 H)。
3 结 语
发展了一种温和、高效的钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。将该催化系统用于活性较高的芳溴与苯硼酸的C-C交叉偶联反应中,呈现出了良好的催化活性,交叉偶联反应得到了良好的分离收率。系统中的N,N-、N,O-、N,S-腙及肟双齿配体使用廉价易得的起始原料,通过简单、有效的方法合成,具有易于分离及稳定性较好等特点。配体在其它交叉偶联反应中的应用研究正在进行中。
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(责任编辑 赵环宇)
Palladium-CatalyzedSuzuki-MiyauraCrossCouplingUsingN,S-HydrazoneasLigand
ZHANGZhan-jin,TIANYu,HUANGXiu-peng,QUMiao,LIANGQun,CHENHui-ying
(School of Life Science, Dalian Minzu University, Dalian Liaoning 116605, China)
O625.41
A
2017-04-10;
2017-05-31
张占金(1959-),男,辽宁朝阳人,教授,博士,主要从事有机合成与均相催化研究。
2096-1383(2017)05-0433-05