亚低温联合尼莫地平治疗对颅脑损伤病人血浆内皮素的影响

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亚低温联合尼莫地平治疗对颅脑损伤病人血浆内皮素的影响

董必锋，陈玲，李亮，付洛安

目的探讨亚低温联合尼莫地平治疗对颅脑损伤病人血浆内皮素(ET-1)的影响。方法采用前瞻性研究方法，2013年9月—2016年2月选择在第四军医大学西京医院诊治的颅脑损伤病人160例，根据信封随机抽签法分为观察组与对照组，各80例。两组均给予脱水、脑功能活化剂、利尿、止血、激素等常规治疗，对照组辅助给予尼莫地平治疗，观察组辅助给予亚低温联合尼莫地平治疗，治疗观察15 d。结果治疗后观察组恢复良好69例，重残7例，植物生存状态3例，死亡1例；而对照组分别为45例、15例、15例和5例，观察组的预后疗效明显好于对照组(P<0.05)。观察组与对照组治疗后血浆ET-1含量分别为(30.34±10.22) pg/mL和(49.24±9.13 )pg/mL，明显低于治疗前的(78.33±12.42 )pg/mL和(79.14±11.49) pg/mL(P<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。两组治疗后的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分明显低于治疗前(P<0.05)，治疗后观察组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。观察组治疗期间的低血压、迟发性颅内血肿、继发性颅内感染等并发症发生率为3.5%，对照组为11.8%，观察组并发症发生情况明显少于对照组(P<0.05)。结论亚低温联合尼莫地平治疗颅脑损伤病人能抑制血浆ET-1的释放，有效发挥神经保护作用，减少并发症的发生，改善预后疗效。

颅脑损伤；亚低温；尼莫地平；内皮素；并发症

当前颅脑损伤(TBI)已成为我国居民致残与致死的主要原因之一，流行病学调查资料显示，当今我国颅脑损伤的发病率已超过100/10万人口[1-2]。现代研究发现颅脑损伤后的脑血管痉挛是加重病情、引起继发损伤的重要因素。特别是由于脑损伤产生大量的血管活性物质可使血管收缩，引起血压升高，脑灌注压增高，血流速度增快[3-4]。内皮素(ET-1)是体内已发现的最强的缩血管物质，内皮素及其受体参与了多种脑血管疾病的发生与发展，其可引起细胞内钙离子的释放及钙通道的激活，引起血管平滑肌收缩致脑血管痉挛[5-6]。颅脑损伤在治疗中需要加强脑爆出干预，尼莫地平是一种新型的钙拮抗剂，也是临床上较为常用的脑保护的药物，对钙离子通道有特异性阻滞作用[7-8]。具有良好脑保护作用的轻中度低温(28℃～35℃)为亚低温，亚低温治疗能有效减低颅内高压，降低脑耗氧，使脑血流与脑氧耗更加平衡，但是在颅脑损伤辅助治疗的临床应用还无相关报道，具体分析机制也不太明确[9-10]。本研究探讨亚低温联合尼莫地平治疗对颅脑损伤病人血浆内皮素的影响，希望为亚低温的推广应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究方法，2013年9月—2016年2月选择在第四军医大学西京医院诊治的颅脑损伤病人160例，纳入标准：年龄16岁～70岁；入院时格拉斯哥昏迷(GCS)评分≤8分；不适合手术治疗；颅脑损伤经头颅CT或核磁共振扫描证明；知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。排除标准：孕妇或哺乳期的妇女；既往有高血压、冠心病、糖尿病、肝肾功能不全病人；脑部器质性疾病病人。根据信封随机抽签法分为观察组与对照组各80例。观察组男40例，女40例；年龄18岁～69岁(49.02岁±2.12岁)；受伤到入院时间(5.46±1.22)h；体重指数(22.41±3.19)kg/m2；GCS评分(5.31±0.22)分；受伤原因：交通事故伤53例，摔伤或坠落伤21例，打击伤4例，其他伤2例；疾病类型：脑挫裂伤34例，颅内血肿20例，蛛网膜下腔出10例，其他16例。对照组男39例，女41例；年龄25岁～68岁(49.45岁±2.56岁)；受伤到入院时间(5.11±1.67)h；体重指数(22.13±2.33) kg/m2；GCS评分(5.24±0.56)分；受伤原因：交通事故伤55例，摔伤或坠落伤20例，打击伤3例，其他伤2例；疾病类型：脑挫裂伤30例，颅内血肿24例，蛛网膜下腔出12例，其他14例。两组上述资料对比无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 给予脱水、脑功能活化剂、利尿、止血、激素等常规治疗，选择尼莫地平注射液8 mg(天津药业集团新郑股份有限公司，规格20 m∶4 mg)加入5%葡萄糖500 mL，3次/日，连续治疗观察15 d。

1.2.2 观察组 在对照组治疗的基础上给予亚低温治疗，同时采用水循环式降温毯降温，鼻咽温度设定在33 ℃ ～34 ℃，颅脑温度探头放置在病人鼻咽部；腋下温度设定在33℃～34℃，体温探头放置在病人腋下；复温采取自然复温法，每6 h复温1℃，整个复温过程约持续12 h～24 h，治疗观察时间为15 d。

1.3 观察指标 预后疗效：在治疗后根据GCS评分评估病情恢复情况，分为恢复良好、重残、植物生存状态和死亡等症状。神经功能评分：选择美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价神经功能恢复，分数越高，神经功能越差。血浆ET-1测定：抽取空腹静脉血(3～5)mL，注入含10%EDTA 二钠30 μL并混匀，4℃下3 000 r/min离心10 min，分离血浆，采用双抗ELISA法检测ET-1的含量。观察两组在治疗期间出现的并发症情况，主要包括低血压、迟发性颅内血肿、继发性颅内感染等。

2 结 果

2.1 预后疗效对比 治疗后观察组恢复良好69例，重残7例，植物生存状态3例，死亡1例；而对照组分别为45例、15例、15例和5例，观察组预后疗效明显好于对照组(χ2=3.671，P<0.05)。

2.2 血浆ET-1变化对比 观察组与对照组治疗后的血浆ET-1含量低于治疗前 (P<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血浆ET-1变化对比 (±s) pg/mL

2.3 NIHSS评分变化对比 两组治疗后的 NIHSS评分低于治疗前(P<0.05)，同时治疗后观察组的 NIHSS评分也明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组NIHSS评分变化对比(±s) 分

2.4 并发症发生情况 观察组治疗期间的低血压、迟发性颅内血肿、继发性颅内感染等并发症发生率为3.5%，对照组为11.8%，观察组并发症发生情况明显少于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组并发症发生情况对比 例

3 讨 论

目前随着我国人口流动量的增加，我国颅脑损伤的发病率呈逐年增长之势，严重损伤我国群众的身心健康。而对于颅脑损伤除早期的积极救治外，预防和治疗继发损伤也意义重大。从机制上分析，颅脑创伤可形成占位灶，压迫周围的大血管，使血管收缩，诱发钙离子大量内流，在细胞内不断聚集，并进一步代谢产生氧自由基，造成血管收缩；且颅脑损伤后挫伤血肿及脑水肿致颅内压迅速增高，致脑血液灌注增多，血流增快，诱发继发性损伤[11-12]。

在药物治疗中，尼莫地平能特异性的阻断细胞膜上的钙离子通道开放，解除脑血管痉挛，降低血脑屏障通透性，减少钙的内流，同时增强了Ca2+-ATP酶活性，减轻血管源性脑水肿及脑组织缺血缺氧；也可通过细胞膜上的钙泵作用增加钙内流，减少大分子物质和水分子的渗出进入脑实质，发挥治疗作用[13-14]。当前有研究将28 ℃～35 ℃亚低温应用于脑保护的研究，亚低温可降低脑组织耗氧量，减少脑组织乳酸堆积；减少脑细胞结构蛋白破坏，促使脑细胞结构和功能修复；保护血脑屏障，减轻脑水肿[15-16]。本研究显示治疗后观察组恢复良好69例，重残7例，植物生存状态3例，死亡1例；而对照组分别为45例、15例、15例和5例，观察组的预后疗效明显好于对照组(P<0.05)；两组治疗后的 NIHSS评分都明显低于治疗前(P<0.05)，同时治疗后观察组的 NIHSS评分也明显低于对照组(P<0.05)，说明亚低温应用能保护神经功能，促进预后疗效的改善。

随着颅脑损伤发病机制研究的日益深入，有关血管舒缩因子对颅脑损伤发生发展所起的作用、病理生理过程的影响已受到广泛关注[17]。ET-1具有较强的缩血管作用，由血管内皮生成并释放，ET-1增高可引起肺血管持续收缩，血管阻力增加，促进心脑血管疾病的发生[18]。有研究表明ET-1的浓度愈高，脑血管痉挛愈严重，ET-1浓度随时间变化并反映在脑血管痉挛程度不同的结果，充分说明ET-1与脑血管痉挛存在明显相关性[19-20]。本研究显示观察组与对照组治疗后的血浆ET-1含量分别为(30.34±10.22)pg/mL和(49.24±9.13)pg/mL，都明显低于治疗前的(78.33±12.42)pg/mL和(79.14±11.49)pg/mL(P<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。主要在于亚低温疗法可以抑制颅脑损伤后蛋白分解酶的释放及活化，从而减轻血脑屏障的破坏，抑制ET-1释放。同时本研究显示观察组治疗期间低血压、迟发性颅内血肿、继发性颅内感染等并发症发生率为3.5%，对照组为11.8%，观察组的并发症发生情况明显低于对照组(P<0.05)，也说明亚低温对颅脑损伤病人进行局部降温以后，脑组织的水肿程度下降，从而提高了脑组织的氧供给，减少并发症的发生[21-22]。

亚低温联合尼莫地平治疗颅脑损伤病人能抑制血浆ET-1的释放，有效发挥神经保护作用，减少并发症的发生，从而改善预后疗效。

[1] 王红斌，智华，朱庆华，等.体温控制对重型颅脑损伤患者血清NSE、ET-1及近期预后的影响[J].山东医药，2014，54(9)：62-63.

[2] Zgavc T，Hu TT，Van de Plas B，et al.Proteomic analysis of global protein expression changes in the endothelin-1 rat model for cerebral ischemia： rescue effect of mild hypothermia[J].Neurochem Int，2013，63(5)：379-388.

[3] 苗海锋，石铸，吴志强，等.局部亚低温治疗对蛛网膜下腔出血患者血流动力学参数及内皮素-1、降钙素基因相关肽的影响[J].中国医师杂志，2013，15(7)：878-881.

[4] 杨细平，涂悦，马铁柱，等.亚低温对重型创伤性脑损伤患者凝血功能的影响[J].中华创伤杂志，2014，30(6)：491-494.

[5] Zoerner F，Wiklund L，Miclescu A，et al.Therapeutic hypothermia activates the endothelin and nitric oxide systems after cardiac arrest in a pig model of cardiopulmonary resuscitation[J].PLoS One，2013，8(5)：64792-64798.

[6] Zgavc T，De Geyter D，Ceulemans AG，et al.Mild hypothermia reduces activated caspase-3 up to 1 week after a focal cerebral ischemia induced by endothelin-1 in rats[J].Brain Res，2013，21(1)：81-88.

[7] 曹红十，郭立敏，李蕴博，等.亚低温治疗老年重度颅脑损伤的临床疗效[J].中国老年学杂志，2014，34(14)：3854-3855.

[8] Zgavc T，Ceulemans AG，Hachimi-Idrissi S，et al.The neuroprotective effect of post ischemic brief mild hypothermic treatment correlates with apoptosis，but not with gliosis in endothelin-1 treated rats[J].BMC Neurosci，2012，26(13)：105-112.

[9] 许冬云，彭素萍，张家琼.重型脑外伤并发脑梗死患者亚低温治疗及护理效果探讨[J].现代中西医结合杂志，2014，23(11)：1236-1238.

[10] Ceulemans AG，Zgavc T，Kooijman R，et al.Mild hypothermia causes differential，time-dependent changes in cytokine expression and gliosis following endothelin-1-induced transient focal cerebral ischemia[J].J Neuroinflammation，2011，31(8)：60-65.

[11] Wang ZP，Chen HS，Wang FX.Influence of plasma and cerebrospinal fluid levels of endothelin-1 and NO in reducing cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage during treatment with mild hypothermia，in a dog model[J].Cell Biochem Biophys，2011，61(1)：137-143.

[12] Salonia R，Empey PE，Poloyac SM，et al.Endothelin-1 is increased in cerebrospinal fluid and associated with unfavorable outcomes in children after severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2010，27(10)：1819-1825.

[13] 宋向奇，陈通，付爱军，等.亚低温治疗重型颅脑损伤复温时机的 Meta 分析[J].中国全科医学，2014，17(17)：2003-2007.

[14] Zhang H，Zhou M，Zhang J，et al.Therapeutic effect of post-ischemic hypothermia duration on cerebral ischemic injury[J].Neurol Res，2008，30(4)：332-336.

[15] 原睿智，周新管，任登鹏，等.尼莫地平治疗重度颅脑损伤并发蛛网膜下腔出血的疗效[J].中国实用医刊，2016，18(2)：36-37.

[16] Polderman KH，Varon J.How low should we go? Hypothermia or strict normothermia after cardiac arrest? [J].Circulation，2015，131(7)：669-675.

[17] 蒋汉刚，李峥，龚君豪，等.尼莫地平对重症颅脑损伤患者组织氧分压和血流动力学的影响[J].医学综述，2016，22(4)：804-806；810.

[18] Abbas Q，Shabbir A，Siddiqui NR，et al.Burden of neurological illnesses in a pediatric intensive care unit of developing country[J].Pak J Med Sci，2014，30(6)：1223-1227.

[19] 于连荣，李学慧，李志才，等.高压氧综合治疗对急性脑挫裂伤患者血浆一氧化氮、内皮素-1含量的影响[J].中华航海医学与高气压医学杂志，2014，21(1)：11-14.

[20] Idris Z，Zenian MS，Muzaimi M，et al.Better Glasgow outcome score，cerebral perfusion pressure and focal brain oxygenation in severely traumatized brain following direct regional brain hypothermia therapy：a prospective randomized study[J].Asian J Neurosurg，2014，9(3)：115-123.

[21] 刘涛，宁波，马宇洁.局部亚低温联合尼莫地平防治重型颅脑损伤术后脑血管痉挛的疗效研究[J].癫痫与神经电生理学杂志，2016，25(1)：15-19.

[22] 陆弘盈，陆伟水，覃重桥，等.亚低温治疗对重型颅脑损伤患者血浆内皮素的影响[J].中华神经创伤外科电子杂志，2016，2(1)：15-18.

R651.1 R264

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.18.048

1672-1349(2017)18-2366-03

2016-07-05)

(本文编辑 王雅洁)

第四军医大学西京医院(西安 710032)

付洛安，E-mail：fuluoan@fmmu.edu.cn

信息：董必锋 ，陈玲，李亮，等.亚低温联合尼莫地平治疗对颅脑损伤病人血浆内皮素的影响 [J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(18)：2366-2368.