接种流感疫苗会引发流产？

世界卫生组织一直鼓励孕妇接种流感疫苗，但是美国科学家最近在《疫苗》杂志上发表文章称，他们发现流感疫苗或许与孕妇流产存在某种关联。这一具有颠覆性的结果引起了广泛的讨论。

南方周末特约撰稿 祝叶华

近年来，流感和过敏性鼻炎似乎已经成为中国北方地区秋冬季节的标配。与过敏性鼻炎这一“时髦的季节病”相比，流感似乎更接地气，更加具有“普适性”。中国北方地区每年的2~3月和10~11月是流感高发季节，在流感季节到来之前，为了避免中招，部分人选择接种流感疫苗。

孕妇、6个月至5岁的儿童、65岁以上老人、慢性病患者以及医疗卫生工作者是世界卫生组织建议优先接种流感疫苗的人群。疫苗接种尤其是二类疫苗接种，本来是你情我愿的事情，但2017年9月美国科研人员在医学期刊《疫苗》（Vaccine）上发表的一篇颠覆性研究结果，给孕妇这种易感人群中的“敏感户”接种疫苗带来了困惑。

这篇观察性研究报告称，他们发现流感疫苗或许与孕妇流产存在某种关联。随着研究结果的刊出，科学家、医生和媒体集体炸窝了。因为在这以前，世界卫生组织一直鼓励孕妇接种流感疫苗，虽然中国孕妇流感疫苗接种率相对较低（近几年国家卫生和计划生育委员会也尝试鼓励孕妇接种流感疫苗），但在美国、英国等国家，孕妇却有较高的流感疫苗接种率。所以，在流感季节到来之前，反转性研究结果的发布，让医生和孕妇（已经接种以及准备接种）陷入两难境地。

难以预测的威胁

流感是一种由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病，在人际间有较强的传播性，这种在世界范围内传播的流行性疾病，可以感染任何年龄组的人群。世界卫生组织官网上报道称，温带气候条件下，季节性流感主要发生在冬季；而在热带地区，全年都可能发生流感，疫情暴发更加不规律。

流感往往不被公众视为致命疾病，多数染病者感染流感病毒后，一般会在1~2周内康复，但在某种情况下，对幼儿、老年人和患有其它严重病症者的易感人群而言，感染流感病毒或许会引发致命的威胁，导致严重的并发症、肺炎和死亡。世界卫生组织的统计结果显示，在世界范围内，年度流行的流感（如甲型H1N1流感）会造成300万至500万例严重疾病和25万至50万例死亡；而关于季节性流感流行，工业化国家中与流感相关的多数死亡则发生在65岁及以上人群中。目前，季节性流感流行对发展中国家的确切影响所知甚少，但仍有部分研究显示，在流感造成的下呼吸道感染的5岁以下儿童死亡病例中，有99%是发展中国家儿童。

1918年，全球第一次流感大流行（“西班牙流感”）暴发，有2000万~4000万人因此丧命；在2009年流感大流行中，甲型H1N1流感病毒夺去了全球25万人的性命，该病毒不仅对易感人群带来威胁，同时也危及普通人群。流感病毒在不断变异，因此对于下次大流行何时到来，在哪里暴发均不得而知。为了预防该疾病，香港大学公共卫生学院胡子祺教授在接受南方周末采访时表示，世界卫生组织认为接种疫苗是预防季节性流感最有效的方法之一。“但由于流感病毒非常容易变异，所以世界卫生组织和世界各地的国家流感中心合作，持续监测流感疫苗的变化，每半年更新一次流感疫苗的组合。”胡子祺解释，当流感病毒与疫苗一致时，接种疫苗最为有效，即使流感病毒与疫苗不完全匹配时，疫苗也可以减低病情的严重性，降低并发症的发生，对人体仍然能够提供一定程度的保护。

而在建议接种的人群中，孕妇是更特殊的存在。近10年来，世界卫生组织一直秉持着鼓励孕妇接种流感疫苗的态度，但美国马什菲尔德临床研究人员最近发布的研究，却给出了孕妇流产可能与流感疫苗接种存在某种潜在联系的结果。

有义务公之于众

最新发表的文章中，研究人员分别选取485位有流产病史的女性（18-44岁）和485位在2010-2011年流感季节中成功分娩的孕妇（18-44岁）为研究观察对象，将两组人员进行对比后发现，接种流感疫苗与孕妇流产之前可能存在潜在关联。不过，早在2005－2006年的流感季，该组科学家就开展过类似的研究项目，当时的研究结果显示流产和流感疫苗之间没有联系。同一组科学家得出了两种矛盾的结果，加之研究对象为孕妇群体，所以此次爆炸性结论的刊出纷纷引得《科学》《科学美国人》《华盛顿邮报》等发文评论。

上述媒体对文章结论的态度也不统一，基本上支持反对各占半边天。文章的第一作者詹姆斯·多纳休（James G. Donahue）在接受南方周末采访时表示，他们没有想到这一结果会引发广泛热议。多纳休说，他们也非常意外十年间会得出两种不同结论。“我们不能肯定地说为什么最近发表的研究与之前的研究结果自相矛盾。这两项研究的研究方法与实验设计基本相同，唯一不同的就是样本选取的时间点，早前的研究对象选择的是2005年6月和2006年7月（2009年流感大流行之前）流感季节中怀孕的妇女；而在最新研究中，目标对象则是2010年11月和2011年12月怀孕的妇女。虽然此次结果与之前相悖，但是我们认为有义务将这一结果公之于众”。对于相悖的结论，香港大学公共卫生学院讲座教授管轶则认为，公共卫生研究不同于精准的实验室研究，基于不同的研究样本，其观察研究结果往往会出现一定程度的偏差，甚至完全相反的结论。

不过，在细细研读了这篇文章之后，胡子祺表示，“这篇报道中，研究人员运用了病例对照的方法，这一方法在流行病学中有广泛应用，能够在进行随机对照试验较为困难的时候提供快捷的风险因素研究。但病例对照属于观察性研究，很难排除混杂作用（confounding effect）的影响，例如环境、族裔、教育背景以及社会经济地位都可能会对研究结果产生影响。另外，这项研究受可供配对的样本量限制，病例组与对照组在年龄、族裔和流产史上都有统计学上的显著差异，特别是有两次或以上流产史的孕妇数量在该研究病例组中占比较大。同时，在对年龄和接种疫苗的时间间隔进行分组以后，间隔在1~28天的病例和对照组中的孕妇数量基本只有个位数，这在统计检验中很容易发生偏差。而且对比数量较多的、间隔大于56天的病例和对照组后发现，其实接种流感疫苗和流产之间并没有统计学上显著的联系。”因此胡子祺认为，这篇文章其实不能确定疫苗接种与孕妇流产是否存在潜在的因果关系。

面对质疑，多纳休表示欢迎基于学术层面的探讨，不过他同时也承认研究确实存有局限性，“这项观察性研究在样本数量以及导致流产的其他因素对结论是否产生影响方面，还需进一步完善。”为了得出更加准确的结论，多纳休透露，他们目前正处于一项样本更大的研究的数据收集阶段，该研究将包括在2012-2013年、2013-2014年和2014-2015年期间怀孕的妇女，同时多种流产因素对结果的影响也将考虑在内，研究或许在2018年底

或2019年初可以得到结果。

种还是不种？

世界卫生组织与美国疾控中心建议孕妇接种流感疫苗，用以在流感季节保护自身以及腹中胎儿。目前在许多国家和地区，政府已经逐渐开始扩大对流感疫苗接种的资助，涵盖更多的年龄组别和高风险人群。

“国际上不同国家和地区流感疫苗的接种率有很大差异：在美国，成人及儿童的接种率为40%和60%，孕妇约为50%；在英国，儿童为30%~40%，孕妇为45%，65岁以上的老年人约为70%，医疗工作者约为40%；在中国香港，儿童接种率约为20%，65岁以上老人约为30%，香港居民整体接种率为10%。”胡子祺介绍，自2013-2014年开始，世界卫生组织推荐接种四价疫苗，四价疫苗中除了以往三价疫苗中含有的两种甲型流感和一种乙型流感病毒亚型外，还增加了另一种乙型流感病毒亚型。由于接种疫苗后需要2~4周的时间，人体才能产生相应的免疫反应，所以胡子祺建议，如果有意接种流感疫苗的话，最好在流感季节到来之前接种。

相较于欧美国家的高接种率，中国孕妇接种疫苗的比例相对较低。据胡子祺提供的资料，2014年香港大学护理学院发表的一篇综述文章中提到，孕妇接种率低的主要原因是没有意识到孕妇感染流感后产生并发症的高风险性。此外，不愿接种疫苗的孕妇对流感疫苗的效用和安全性也存有担忧，而且媒体对疫苗副作用的负面报道也间接“左右”了孕妇对流感疫苗接种的选择。这篇文章同时提到，医生建议孕妇接种疫苗和政府提供资助可以显著提高疫苗接种率，但目前在中国，多数情况下，医生没有给孕妇提供这一建议。

流感疫苗在中国属于二类疫苗，遵循自愿、自费接种的原则。在2009年流感大流行中，中国国家卫生部（国家卫生和计划生育委员会）官网中对于孕妇是否可以接种甲型H1N1流感疫苗进行了答复：尽管世界卫生组织和美国疾控中心都将孕妇列为高度优先的重点接种人群，但中国目前尚未将孕妇列为接种对象。主要是目前缺乏孕妇接种甲型H1N1流感疫苗的临床试验资料，孕妇接种甲型H1N1流感疫苗的风险性不确定，同时，中国一直将孕妇列为季节性流感疫苗禁忌人群。不过，当时卫生部的官网上也显示，他们将密切关注国内外疫苗临床试验的进展，适时组织专家论证，提出孕妇疫苗使用策略。

在这之后的几年，中国似乎逐渐放宽了对孕妇接种积极性流感疫苗的限制。

2014年，为了降低高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结果的风险，中国借鉴了世界卫生组织的建议和其他国家多年的应用经验，并结合自身国情，由中国疾控中心印发了《中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）》，指南中明确指出，推荐孕妇接种季节性流感疫苗。2017年，香港地区夏季流感高峰提前出现，并持续出现一定数量的流感相关严重病例和死亡个案。2017年8月10日，国家卫生和计划生育委员会发文表示，中国南方地区流感流行水平回落，而预防流感或流感严重并发症的最有效方法仍是接种流感疫苗，孕妇、5岁以下婴幼儿、老人及患有慢性基础性疾病的人群是容易出现并发症的高危人群，建议高危人群优先接种流感疫苗。

鼓励、建议是世界卫生组织和部分国家对孕妇接种流感疫苗的态度，但在选择是否接种疫苗之时，医生的建议往往最能“左右”孕妇的决定。鉴于这一情况，香港大学公共卫生学院教授理查德·菲尔丁（Richard Fielding）表示，在流感季节到来之前，对于是否应该接种流感疫苗，孕妇应该咨询专业医生的意见。