5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的合成研究

陆甲第，徐益培，袁 燕，甘婉儿，陈佳倩，邱方利

（台州学院 医药化工学院，浙江 台州 318000）

工程师园地

5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的合成研究

陆甲第，徐益培，袁 燕，甘婉儿，陈佳倩，邱方利*

（台州学院 医药化工学院，浙江 台州 318000）

本文介绍了5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的合成方法。以苯甲醛和丙二腈为起始原料，NaOH为催化剂，水为溶剂，经缩合反应得到中间体2-亚苄基-丙二腈，然后与乙酰肼反应，碳酸铯为催化剂，经环合得到目标产物，总收率为58.6%，产物结构经1H NMR确证。

苯甲醛；噁二唑；乙酰肼；环化反应

5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑，分子式：C9H10N2O，分子量：162，本品为黄色固体粉末。它是典型的噁二唑类化合物，该类化合物是一种具有较强生物活性的杂环化合物[1]。在医药方面主要可以应用于抗菌[2]、抗炎[3]、低血糖症、心血管活性[4]、惊厥症以及抗癌等，在设计新药过程中常把它作为药效团。其耐热性和抗氧化性比较好[5-7]，故相比对应的全碳芳香体系，其电导率更高，是一类具有重要应用前景的纤维和成膜材料，如果在其2位上引入芳基，可以使材料更加容易接受电子，即降低了分子的HUMO能级，使电子容易与空穴复合发蓝或紫光，弥补目前缺乏蓝、紫光的现状[8，9]。由于噁二唑的性能及其特点，受到了广大科研工作者的关注，在噁二唑的合成和性质方面的研究做了大量的工作。

目前，通过大量科研工作者的不断努力研究，发现了各种1,3,4-噁二唑的合成方法，主要有以下几种：（1）二苯甲酰肼化合物脱水环化；（2）N-苯亚甲基苯甲酰肼氧化环化；（3）S- 二酰基肼脱水；（4）双-2- 氯苄腙经环化；（5）酰胺腙与 HNO2反应；（6）酰氯和酰肼反应生成对称酰胺，再用硫酸、三氯氧磷等脱水剂进行环合。

本文采用的方法是先用苯甲醛和丙二腈反应得到2-亚苄基-丙二腈，然后与乙酰肼反应得到1,3,4-噁二唑类化合物，并且探究了不同的原料配比、溶剂、催化剂、温度等因素对反应产物收率的影响，得到较佳的实验结果。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

苯甲醛、丙二腈、Cs2CO3、蒸馏水、NaOH、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇等均为市售化学纯。

Bruker AVANCE III 400核磁共振波谱仪；ZNHW型电子控温仪；85-1型磁力搅拌器；SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵；RE-52AA旋转蒸发器；FA2004A电子天平等。

1.2 5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的合成路线

以苯甲醛为原料，水为溶剂，在碱催化下与丙二腈发生反应，生成中间体，然后继续与碳酸铯进行环化反应，得到目标产物5-甲基-2-苯基-2,3-二氢

-1,3,4-噁二唑（1）。合成路线如下：

图1 合成2-亚苄基-丙二腈的过程Fig.1 Process for synthesis of 2-benzylidene-malononitrile

图2 5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的合成路线Fig.2 Synthesis route of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

1.3 实验步骤

在50mL烧杯中加入丙二腈0.66g（10mmol）和水10mL，搅拌溶解后得丙二腈溶液，待用。在100mL的烧瓶中，先加入NaOH 0.04g（10mmol）和蒸馏水15mL，加磁石搅拌溶解，然后加入苯甲醛1.06g（10mmol），搅拌均匀后，缓慢滴加上述配置的丙二腈溶液，滴加完后，室温下继续反应1h。反应结束后，将反应液抽滤，滤饼用适量蒸馏水洗涤后，得到白色固体，放进烘箱在85℃条件下干燥12h，干燥完后，得到白色粉末状产物，称重得 1.1815g（7.67mmol），收率为76.7%。

在50mL烧杯中加入乙酰肼0.888g（12mmol）和乙醇15mL，搅拌溶解后得乙酰肼溶液，待用。在100mL烧瓶中，先加入2-亚苄基-丙二腈1.54g（10mmol）和乙醇15mL，加磁石搅拌得到白色浑浊液，然后加入碳酸铯4.238g（13mmol），缓慢滴加上述配置的乙酰肼溶液，滴加完后，于35℃下反应8h，通过点板判断原料是否反应完全。反应结束后，先将反应液旋蒸除去乙醇，蒸余液加入二氯甲烷20mL和30mL水搅拌，分层，水相再用二氯甲烷萃取（20mL×2），合并有机层，旋蒸除去二氯甲烷后得到黄绿色固体物，用洗脱剂[V石油醚：V乙酸乙酯=10∶3]过柱分离，得到黄色固体产物 0.95g（5.86mmol），收率为58.6%。产物用1H NMR进行确认。

2 结果与讨论

2.1 不同原料比对环化反应的影响

在环化反应过程中，实验在一定条件下，考察原料2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼的不同比例，对反应产率的影响，结果见表1。

表1 原料比对反应收率的影响Tab.1 Effect of raw material ratio on reaction yield

图3 原料比对反应收率的影响Fig.3 Effects of different inventory on the cyclization reaction

从图3中可知，反应产物的收率随着乙酰肼投料量的增加而增加，但当原料比超过1∶1.2时，继续增加投料配比，产率增加不明显。为减少原料的浪费，选择反应最佳的原料比为2-亚苄基-丙二腈：乙酰肼为1∶1.2。

2.2 不同催化剂对环化反应的影响

在环化反应过程中，试验了不同催化剂对2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼反应所得产物的收率的影响，结果见表2。

表2 不同催化剂对反应收率的影响Tab.2 Effect of various catalysts on reaction yield

从表2可知，加入催化剂后比不加催化剂时反应产物的收率增加明显，并且不同的催化剂对反应的影响效果也不同，其中使用CS2CO3做催化剂时收率最高。

2.3 溶剂对环化反应的影响

在环化反应过程当中，溶剂起着重要的作用，实验中考察了不同溶剂对2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼反应产物收率的影响，具体结果见表3。

表3 不同溶剂对反应收率的影响Tab.3 Effect of different solvents on reaction yield

从表3可知，不同溶剂种类对反应产物收率的影响不同，其中使用无水乙醇做溶剂时产率最高。

2.4 温度对环化反应的影响

在环化反应过程中，温度对反应的速度影响较大，实验中考察了不同反应温度对2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼反应所得产物的收率的影响，具体结果见表4。

表4 不同温度对反应收率的影响Tab.4 Effect of different temperature on reaction yield

图4 不同温度对反应收率的影响Fig.4 Effect of different temperature on reaction yield

从图4可知，随着温度的提高反应产物的收率增长，其中当温度为35℃时产率最高，然而当温度继续上升时，产率反而略有下降，可能是副反应增加生成了副产物，故选择在35℃条件下进行反应。

2.5 反应产物的核磁表征分析

2-亚苄基-丙二腈的核磁氢谱图（图5），测得1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ7.91（d,J=7.5 Hz,2H）,7.79（s,1H）,7.64（t,J=7.4Hz,1H）,7.55（t,J=7.6Hz,2H），与此化合物的结构一致。

图5 2-亚苄基-丙二腈的核磁氢谱图Fig.5 1H NMR spectrum of 2-Benzylidene-malononitrile

5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的核磁氢磁图（图 6），测得1H NMR（400MHz,CDCl3）δ10.71（s,1H）,7.89（s,1H）,7.68（dd,J=6.5,3.0Hz,2H）,7.39（dd,J=4.9,1.6 Hz,3H）,2.40（s,3H），与此化合物的结构一致。

图6 5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑的核磁氢谱图Fig.6 1H NMR spectrum of 5-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

3 结论

（1）本文先由苯甲醛和丙二腈反应得到2-亚苄基-丙二腈，然后由2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼反应得到5-甲基-2-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑。

（2）并探究了不同的投料比、催化剂、溶剂、温度对反应收率的影响，最终得出最佳条件为：2-亚苄基-丙二腈和乙酰肼为1∶1.2，Cs2CO3做催化剂，乙醇做溶剂，温度为35℃；在该条件下反应得到产物的收率最高，为58.6%。

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Study on synthesis of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole

LU Jia-di，XU Yi-pei，YUAN Yan，GAN Wan-er，CHEN Jia-qian，QIU Fang-li*
（School of Pharmaceutical Chemicals,Taizhou University,Taizhou 318000,China）

The synthesis of 5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole was introduced with benzaldehyde and malononitrile as raw materials,sodium hydroxide as catalyst and water as solvent,the intermediate 2-benzylidene-malononitrile was obtained by condensation reaction.Then reacted with acethydrazide,cesium carbonate as catalyst to obtain the target product.The yield was 58.6%and the product structure was confirmed by1H NMR.

benzaldehyde;oxadiazole;acethydrazide;reaction condition

O0629.32

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170961

2017-04-28

陆甲第（1997-），女，汉族，甘肃陇西人，台州学院2016级制药工程专业学生。

邱方利（1966-），男，汉族，浙江临海人，副教授，主要从事化工产品与药品的工艺研究。