喷昔洛韦联合膦甲酸钠治疗带状疱疹的回顾性分析

孔杰 刘原君 齐蔓莉 亓玉青 李燕 侯淑萍 郑欣 罗素菊 邵丽丽 王敬 王惠平 刘全忠

300052 天津医科大学总医院皮肤性病科

·病毒病诊断与治疗·

喷昔洛韦联合膦甲酸钠治疗带状疱疹的回顾性分析

孔杰 刘原君 齐蔓莉 亓玉青 李燕 侯淑萍 郑欣 罗素菊 邵丽丽 王敬 王惠平 刘全忠

300052 天津医科大学总医院皮肤性病科

目的探讨喷昔洛韦联合膦甲酸钠治疗带状疱疹的临床疗效。方法收集2014年1月至2016年8月在天津医科大学总医院皮肤科住院的135例带状疱疹患者临床资料，其中64例给予喷昔洛韦联合膦甲酸钠抗病毒，其余71例仅给予喷昔洛韦。整理两组患者一般资料、止疱时间、结痂时间、疼痛开始缓解时间、疼痛明显缓解时间、不良反应及是否出现带状疱疹后神经痛，并进行统计分析。结果两组患者一般资料比较差异无统计学意义，(均P>0.05，数值为性别0.086、年龄0.062、发病部位0.284、治疗前病程0.387、治疗前病情评分0.225)，而止疱时间、结痂时间、疼痛开始缓解时间、疼痛明显缓解时间，联合用药组均较喷昔洛韦组短(均P<0.001)，且带状疱疹后神经痛出现例数少(P=0.013)。两组不良反应比较差异无统计学意义(P=0.928)。结论喷昔洛韦联合膦甲酸钠治疗带状疱疹起效快，带状疱疹后神经痛发生率低，相比单一喷昔洛韦抗病毒治疗未增加不良反应，是治疗带状疱疹的可靠手段。

带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒(Varicella-zostervirus，VZV)引起，以沿单侧周围神经分布的簇集性小水疱为特征，常伴明显的神经痛。大约有20%的人一生至少经历一次带状疱疹，目前带状疱疹发病率逐渐增高，85岁以上人群有50%的患病风险，3%的患者需要住院治疗[1]。抗病毒药物可以抑制病毒的复制，因此早期、足量抗病毒治疗有利于减轻神经痛，缩短病程[2]。目前我国对于带状疱疹的推荐抗病毒用药量明显低于西方国家[1,3-4]，在不增加单种药物单日用药量的前提下，尝试联合抗病毒的治疗方法是否可以增加疗效？本研究整理2014年1月至2016年8月于天津医科大学总医院住院治疗的带状疱疹患者资料进行分析，发现联合抗病毒明显优于单一抗病毒治疗。

1 材料与方法

1.1研究对象患者均为天津医科大学总医院皮肤性病科2014年1月至2016年8月收住院治疗患者，具有典型的临床表现：沿单侧周围神经分布的红斑、水疱，未过中线，伴明显神经痛。无肝肾功能损害，无免疫功能低下或全身衰竭等严重合并症，女性为非妊娠期或哺乳期患者。入院前曾接受抗病毒治疗及对喷昔洛韦或膦甲酸钠过敏患者不纳入此研究。符合以上标准者共135例。64例患者给予喷昔洛韦联合膦甲酸钠抗病毒治疗(联合用药组)，71例给予单纯喷昔洛韦抗病毒(喷昔洛韦组)。该研究经天津医科大学总医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 治疗方法：喷昔洛韦组患者给予喷昔洛韦针(浙江尖峰药业有限公司)0.25 g，溶于250 ml 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，每12 h一次；联合用药组在此基础上静脉滴注膦甲酸钠氯化钠针(江苏正大天晴药业股份有限公司)250 ml:3 g，每12 h一次。两组患者抗病毒疗程均为7～14 d。两组患者均给予甲钴胺、牛痘疫苗致炎兔针营养神经，1∶8 000高锰酸钾溶液湿敷，外用氯霉素氧化锌搽剂，以及局部氦氖激光照射。出院后无继续抗病毒治疗。

1.2.2 观察指标：整理两组患者的一般资料，包括性别、年龄、发病部位、治疗前病程、治疗前病情评分以及抗病毒疗程。治疗前病情评分标准包括自觉症状、全身症状及皮损严重程度，0为无，1为轻度，2为中度，3为重度[5]。初次用药时间为第一天，记录其止疱时间、结痂时间、疼痛开始缓解时间、疼痛明显缓解时间，持续三个月以上的局部疼痛视为带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)[6]，同时记录不良反应。

2 结果

2.1一般资料比较两组患者性别构成、年龄、发病部位、治疗前病程、治疗前病情评分比较，差异无统计学意义，两组患者具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2治疗方法及疗效比较

2.2.1 治疗方法比较：两组相同抗病毒药物剂量一致，疗程比较差异无统计学意义，两种治疗方法具有可比性。

2.2.2 急性期疗效比较：联合用药组较喷昔洛韦组其止疱时间、结痂时间、疼痛开始缓解时间、疼痛明显缓解时间均数较小，且差异有统计学意义。

2.2.3 不良反应：联合用药组出现1例胃肠不适，1例轻度头晕；喷昔洛韦组出现1例胃肠不适，对症治疗后好转，不影响用药。差异无统计学意义(χ2=0.008，P=0.928)。两组于治疗中及治疗后均未出现肾功能异常。

表2 两组治疗方法及疗效比较

2.2.4 PHN：联合用药组出现4例(6.25%)，喷昔洛韦组出现15例(21.13%)，差异有统计学意义(χ2=6.160，P=0.013)。见表2。

3 讨论

中国从1998年开始引进VZV减毒活疫苗，用于12个月以上的VZV易感人群预防水痘，但是研究发现接种水痘疫苗后病毒可潜伏在疫苗接种者的感觉神经节中，能被再激活引发带状疱疹[7]。带状疱疹的主要危险因素是衰老和免疫抑制[8]，随着我国社会的老龄化，带状疱疹已经成为常见的疾病，不仅病情较重、持续时间较长、PHN发生率较高，而且第二次甚至第三次发生带状疱疹的病例屡见不鲜。PHN、发病在头面部的毁容和神经功能障碍，发生在骶尾部的排尿排便障碍成为皮肤科医生治疗带状疱疹最为关注的问题，也是收住院治疗的一个主要原因。抗病毒仍是目前治疗带状疱疹的主要手段，如何使治疗效果达到最优是临床上面临的重要问题。

最常用的抗疱疹病毒药物是以阿昔洛韦为代表的核苷类抗病毒药，其依赖病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶(Thymidine kinase，TK)，选择性抑制病毒DNA聚合酶和DNA合成。相比经典药物阿昔洛韦，喷昔洛韦在细胞内更稳定；体外试验中对单纯疱疹病毒和VZV的抑制作用也比阿昔洛韦更持久[9-10]。相比欧美国家对带状疱疹患者推荐的常用药物剂量[1,4]，我国多数药品说明书推荐的用量明显不足，因此考虑联合另外一种抗病毒药物增加疗效。膦甲酸钠是非核苷类的抗病毒药，作用机制与喷昔洛韦不同，可以非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。两种不同抗病毒方式同时运转，理论上效果优于单一机制。此外，VZV的耐药不容忽视，VZV药物抵抗的分子机制多是病毒基因编码的TK(ORF36)和DNA聚合酶(ORF28)的突变[11]。因膦甲酸钠不依赖病毒TK激活，直接抑制病毒DNA聚合酶[9,12]，所以其适用于耐阿昔洛韦及其衍生物的病毒株。联合膦甲酸钠有效地克服了临床上VZV对喷昔洛韦的耐药，能更有效地抑制病毒。

带状疱疹最常见的并发症为PHN，可持续数月到数年。PHN的发生也呈年龄相关，50岁以上人群的发病率为25%～50%[8]。高龄、女性、急性期疼痛程度、皮损范围和持续时间与PHN的发生具有一定相关性[8]。PHN的机制尚不明确，但可以确定的是最初的病毒复制会直接导致神经炎症，引起神经组织的坏死、纤维化和破坏。理论上在带状疱疹急性期运用抗病毒药物可能减少神经纤维的破坏，进而减少PHN的发生。本研究结果显示联合用药PHN的发生率低于单一用药，分析原因如下：联合用药相比单一用药能够更彻底地抑制病毒复制，克服了病毒的耐药，减少病毒对神经的损害；急性期皮损的持续时间和疼痛程度与PHN的发生有一定的相关性，本研究结果显示联合用药在控制皮损和疼痛方面优于单纯用药，间接说明前者更易减少PHN的发生；即便已经形成PHN，膦甲酸钠和喷昔洛韦仍具有一定的治疗作用[13-14]，可能是因为抗病毒药物可以减少机体对病毒的免疫反应[15]，促进机体免疫功能的恢复，从而减少PHN的发生。

本研究中两组患者的抗病毒疗程分别为10.47±2.92 d、10.96±3.15 d，相比推荐疗程7 d有所延长。因住院患者年龄普遍偏大，且发病部位以头面部为主，病情相对严重。推测：带状疱疹病人的痊愈是抗病毒与机体免疫共同作用的结果，对于本研究中免疫力低下的老年人，7 d的疗程不足以清除神经节外的疱疹病毒，因此依病情延长抗病毒时间。延长的抗病毒治疗在治疗PHN中是否也起重要的作用是我们下一个研究目标。

抗病毒药物主要的副作用为神经系统和肾功能的损害，在用药过程中应密切观察患者的神经症状及肾功的变化。本研究中联合用药组出现2例，喷昔洛韦组出现1例轻度不适，治疗后好转，二组无明显差异。两组均未由治疗造成的肾功能损害。有学者对不同剂量抗病毒药物进行比较，发现高剂量药物相对于低剂量并没有增加药物副作用的风险[16]。为减轻药物毒副作用，静脉滴注时间要大于1 h，对于患有慢性肾功能不全的患者需调整用药量。

本研究提示：对于带状疱疹病毒感染，可能用单一的喷昔洛韦按说明书剂量治疗是不足的，联合磷甲酸钠该是一个更好的选择。

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Retrospectiveanalysisofpenciclovircombinedwithfoscarnetsodiuminthetreatmentofherpeszoster

KongJie,LiuYuanjun,QiManli,QiYuqing,LiYan,HouShuping,ZhengXin,LuoSuju,ShaoLili,WangJing,WangHuiping,LiuQuanzhong

DepartmentofDermatologyandVenereology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

LiuQuanzhong,Email:liuquanzhong@medmail.com.cn

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of penciclovir combined with foscarnet sodium in the treatment of herpes zoster.MethodsThe clinical datas of 135 herpes zoster patients from the ward of Department of Dermatology, Tianjin Medical University General Hospital were collected. Among them 64 patients

penciclovir and foscarnet sodium, and the remaining 71 patients only received penciclovir alone.Their general information, the time for vesicle stopped emerging, rash began to scab, pain to relief obviously, the adverse reaction and if they got the postherpetic neuralgia were recorded and included into statistical analysis.ResultsThe general information showed no significant differences between the 2 groups(allP>0.05). The time for vesicle stopped emerging, rash began to scab, pain to relief obviously in combination group was shorter than the penciclovir group (allP<0.001). The number of patients who developed postherpetic neuralgia of combination group was fewer than that of penciclovir group(P=0.013). There was no statistical significance between the 2 groups the adverse reaction(P=0.928).ConclusionsThe penciclovir and foscarnet sodium combination therapy showed rapid therapeutic effects on herpes zoster patients, the incidence of postherpetic neuralgia was low, and there was no more side effects than penciclovir alone therapy. The combined therapy may be a reliable way to treat herpes zoster.

Herpes zoster；Neuralgia；Penciclovir；Foscarnet sodium

带状疱疹；神经痛；喷昔洛韦；膦甲酸钠

2017-03-06)

(本文编辑：唐浏英)

刘全忠， Email: liuquanzhong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.04.012