奥沙利铂的神经毒性作用

卜思含

[摘要] 各种癌症已经普遍的出现在人们的生活中，并且不同的国家的癌症种类会变化的非常快。因此，为了克服这些不同的癌症，必须加大力度去研究治疗癌症的药物。自1978年以来，出现了对探索新的，更有效的以金属为基础的抗癌药物。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，在分子结构上相似于顺铂，而与其差异表现在二氨环乙烷集团存在于奥沙利铂中，抗癌谱较为广泛，是当前卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、乳腺癌和肺癌的常见治疗药物，特别是在直肠癌中，奥沙利铂更是表现出顺铂和卡铂做没有的抗癌活性。但是该药的外周神经毒性发生率却高达90%。本次研究将就奥沙利铂神经毒性表现与相关的防治策略做综述分析。

[关键词] 奥沙利铂；神经毒性；神经元

[中图分类号] R979 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）07（c）-0193-03

[Abstract] Various cancers has generally occurred to peoples lives of people， and the types of cancers change rapidly， therefore， in order to overcome these cancers， we must increase the research force of cancer drugs， since 1978， the new effective anti-cancer drugs have occurred， and oxaliplatin， as the third-generation platinum anticancer drugs， is similar to cis-platinum in the molecular structure， and it is the common treatment drug of ovarian cancer， pancreatic cancer， rectal cancer， breast cancer and lung cancer currently and oxaliplatin can better show the antitumor activity that the cisplatin and carboplatin do not have， but the incidence rate of peripheral neurotoxicity was as high as 90%， and the paper comprehensively analyzes the manifestations and related prevention and cure strategies of oxaliplatin

[Key words] Oxaliplatin； Neurotoxic； Neuron

奥沙利铂是一种常用的抗癌药物，具有细胞毒作用，该药物是一种新型铂类抗癌药物，同时，奥沙利铂也是单一对映结构体。在多种肿瘤模型系统中，奥沙利铂都具有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性作用。但是相关研究表明，患者在使用奥沙利铂进行抗肿瘤治疗的过程中，会发生一定的不良反应及并发症，可能与奥沙利铂的神经毒性作用相关[1]。基于此，本文结合以往的研究资料，对奥沙利铂的神经毒性作用进行了研究。

1 奥沙利铂神经毒性的发生机制

1.1 奥沙利铂影响钠离子通道

奥沙利铂作为癌症治疗药物，其应用机理主要表现在对神经纤维细胞失活延缓，使阈电位、静息电位间距缩小，此时药物代谢的草酸盐，将对钠离子通道进行改变，这便导致周围神经有短暂的兴奋性、敏感性[2]。这种机理作用下，亦可认为其是在刺激作用下出现痛性神经病、感觉过敏的重要表现。

1.2 神经生长因子表示下达

神经生长因子在维持神经元的生长，发育及功能的完整性方面起着重要作用。在一些动物实验和临床研究中，可发现铂类制剂应用下所引起的神经系统受损，将降低神经生长因子水平[3]。此时，在细胞毒作用、神经生长因子水平降低情况下，分泌功能将受到影响，出现神经元蛋白难以合成问题，最终引起神经功能受损、细胞体结构受损，而这种受损情况又会加剧神经毒性。

1.3 脊神经后根神经节内感觉神经元的形态学改变

奥沙利铂应用下对脊神经后根神经节的影响极为明显，该部位有丰富的感觉神经元，易在药物作用下受到损害。从具体的神经毒性机理看，主要表现为药物应用下对感觉元胞体核内仁内rRNA合成有明显抑制作用，蛋白质难以合成，引起细胞器异常，出现神神经元形态学改变表现。關于细胞结构形态学的相关研究，有资料显示在-奥沙利铂应用24～48 h下，脊神经后根神经节内的神经元变性最显著，其改变特征以胞体、胞核以及核仁固缩为主，用药剂量越多，所产生的改变越明显[4]。

1.4 氧化应激及炎症反应凋亡

在OXA（奥沙利铂）诱导神经毒性中，氧化应激、炎症反应、凋亡等发挥着中药作用。OXA会增加线粒体中NO、ROS含量，对神经元细胞线粒体造成损伤，进而引起功能障碍。增加释放促炎因子IL-6、TNF-α，会在急慢性异常疼痛中发挥作用。促炎因子对NF-κB激活进行诱导，对神经细胞凋亡进行促进。线粒体中，NO、ROS增加，对介导凋亡的关键执行分子caspase-3进行活化，增加凋亡级联反应，促进肿瘤细胞死亡，但也会产生更大的毒性。配体门控离子通道受体7（P2X7）的活化，造成促炎因子的释放，以及钙离子、钠离子的内流。在神经疼痛、神经病理方面，P2X7具有重要作用，可以作为OXA神经毒性的治疗靶点[5]。

2 奥沙利铂导致的神经病变的表现

2.1 急性神经毒性反应endprint

急性神经毒性反应作为奥沙利铂应用下常见表现，主要指用药后末梢神经出现的感觉障碍或感觉异常等，常见表现以咽喉部感觉障碍、指甲末端麻木、舌部感觉异常、腿痛性痉挛、强直性肌肉收缩、语言障碍等为主，通常表现为速发型感觉。且这些症状出现的时间一般集中于用药后数小时之内，症状可持续数日，最后消失。这些症状出现的几率似乎与奥沙利铂应用时间有明显关联，临床中为避免咽喉部感觉异常，通常考虑在输液时间上延长，以此使奥沙利铂血浆峰浓度降低。尽管急性毒性反应发生的可能性较高，但这种症状反应本身有暂时性特征，可恢复，所以在用药前应做好健康教育工作[6]。结合大多研究理论，多认为急性毒性反应实质为急性离子通道的变化，在电生理异常表现上，与神经强直等同电位门控例子通道功能紊乱性疾病症状相近。

2.2 慢性神经毒性反应

所谓慢性神经毒性反应，其实质为药物剂量不断累积下产生的一种毒性反应，如部分患者需给予周期用药，用药一段时间后，有迟发型神经感觉障碍出现。这种障碍表现最初以肢体持续障碍为主，然后有其他如感觉迟钝、分辨能力减弱等，且在许多细节动作如扣纽扣、书写等方面都有一定困难。区别于急性毒性反应，慢性毒性反应症状并不会因冷刺激而产生明显变化[7]。但需注意，这种毒性对药物剂量依赖性明显，如在200 mg/m2以上剂量时症状明显，假若超出900 mg/m2累计剂量，发生III度以上神经毒性的可能性达12%，而在1 560 mg/m2以上时，将保持为75%。针对慢性神经毒性反应，在停药后神经感觉障碍将有恢复表现，一般以15周为中位恢复期。另外，相似于顺铂，奥沙利铂应用下的慢性神经毒性反应，将使神经元细胞受到损伤，且因蛋白水平激活被影响，可能导致神经元细胞凋亡。奥沙利铂应用后，所获取的母细胞SH-SY5S中，抑制细胞凋亡的bcl-蛋白明显减少，但p53蛋白处于增多表现，将加速细胞凋亡。从既往许多研究资料中都可发现，通过动物试验，坐骨神经、脊髓背根神经的功能与形态在奥沙利铂药物作用下，都会发生明显变化[8]。

对于神经毒素恢复情况，引入NCI通用分级标准，尽管在通用毒性分级评价上有一定差异，但为对研究结果做比较分析，取其作为神经毒性评价标准，且以奥沙利铂专用毒性分级标准进行补充。

奥沙利铂引起神经毒性反应分级标准之比较

级别 NCI-CTC2* 毒性反应的消退时间

1级深层腱反射消失或者感觉异常（包括针刺觉），但是不影响功能 1周内可完全消退；2级客观感觉有异常表现如针刺觉，或有感觉丧失表现，功能所受影响明显，症状在21 d内消退，日常活动不受影响；3级感觉处于完全丧失状态，日常活动受到影响，临床症状在21 d内未消退；4级感觉永久丧失，处于功能完全障碍表现

3 临床药物防治策略

3.1 钙镁合剂

钙镁合剂的应用机理主要表现为与奥沙利铂代谢物草酸盐发生反应，在胞外离子浓度增加下，细胞膜超级化将受到影响，此时在离子通道关闭下，将使神经毒性减少。如周礼鲲等[9]做meta分析，得出对于奥沙利铂应用下的神经毒性预防，相比安慰剂，钙镁合剂应用效果更加明显。同时，若将钙镁合剂、谷胱甘肽联用，预防效果更加显著。

3.2 还原性谷胱甘肽

铂类药物应用下神经病变的预防，还原型谷胱甘肽可发挥显著作用。在许多既往研究资料中都指出，相似于一般铂类药物，奥沙利铂应用下以后根神经节为神经毒性靶点，而能够对后根神经节蓄积起到阻止作用的便为谷胱甘肽。以Cascinu等研究为例，取两组需给予奥沙利铂的患者，治疗组在治疗前给予1 500 mg/m2谷胱甘肽，对照组直接给予奥沙利铂，可发现在神经病变发生率上，治疗组明显低于对照组[10]。

3.3 钠离子通道阻滞剂

瞬间钠离子通道变化是导致神经病变出现的主要原因，对此，可考虑在减轻奥沙利铂诱发的神经毒性时，选取钠离子通道阻滞剂，可发挥有效作用。同时，部分癫痫患者治疗中，也强调引入卡帕西平，有研究中指出，若将卡帕西平引入，草酸铂神经毒性症状将得到缓解。

3.4 阿米斯丁

该药物亦可被叫做硫辛酸，临床应用中在预防顺铂神经毒性、肾毒性等方面可发挥明显作用。部分研究中指出，取糖尿病神经病变患者作为实例，以阿米斯丁进行治疗，可取得明显效果。再如有研究资料中显示，取OXA治疗下出现神经毒性的15例患者作为研究对象，其中I度神经毒性患者8例，在28 d内取得显著治疗效果[11]。

3.5 维生素E

相关研究表明，每日使用维生素E300 mg，能够有效降低铂类药物造成的外周神经毒性的发生机率。不过，在另外的研究当中，采用双盲法、安慰剂对照法、一项三期随机法进行研究，2次/d 400 mg的维生素E，对于外周感觉神经毒性的降低，并无显著的效果。所以，维生素E的具体治疗效果，还有待进一步的研究。

3.6 氨磷汀

在氨磷汀当中，包含有巯基成分，能够对化疗药物产生的过氧化物、氧自由基等进行有效的清除，从而发挥出抗氧化的效果。同时，将氨磷汀与抗癌药物共同使用，能够与抗癌药物中的活性成分能进行结合或中和，进而对人体内的正常组织进行保护。相关研究表明，在OXA产生的毒性当中，对氨磷汀进行使用，能够对神经进行有效的保护。

3.7 神经节苷脂

神经节苷脂是一种较为常见的神经保护剂，对于OXA治疗胃肠道肿瘤中带来的神经毒性，能够进行有效的缓解和减轻。对细胞膜钙离子-ATP酶、钠离子-钾离子-ATP酶的活性进行保护，对自由基浓度进行降低，对兴奋性氨基酸神经毒性进行抑制，对神经营养因子保护作用进行增强。通过以上作用機制，能够使病灶周围神经细胞的死亡得到减少，并对神经再生进行促进。

3.8 去甲肾上腺素与5-羟色胺再摄取抑制剂endprint

在去甲肾上腺素、5-羟色胺再摄取抑制剂方面，文拉法辛、度洛西汀等，都是较为常用的药物，对OXA神经毒性作用，都能够发挥出良好的抑制作用。相关研究表明，使用度洛西汀对患者进行治疗，能够有效的缓解患者由于OXA造成的刺痛、麻木等症状[12]。

4 小结

综上所述，癌症治疗中，尽管抗癌药物奥沙利铂可取得明显效果，但其所带来的不良反应问题也较多，如直肠癌神经毒性反应等。现有资料研究中，对这种毒性的发生机制并未具体明确，然由于其在神经毒性反应上明显，已引起关注。具体应用于临床实践中，其防治效果还需进一步研究探讨，故仍需临床医护人员进一步探索观察，不断总结经验。

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（收稿日期：2017-04-24）endprint