基于转矩流变性的中药微丸润湿剂用量筛选研究

李雪　洪燕龙　鲜洁晨　冯怡　郑亚平　楚世慈

[摘要] 挤出滚圆法制备中药微丸过程中，同时具有润滑作用和黏合作用的润湿剂，其用量直接影响软材、挤出物的性质，进而影响微丸的成型质量。本研究选择具有代表性的25种单味中药作为模型药物，以MCC为成球剂，设定20%，30%，40% 3个载药量，共75种制剂原料，测定转矩流变曲线，获得最大转矩（Tmax）及对应的加水量（WTmax），并在其指导的加水量条件下挤出、滚圆。结果表明，对于75种含中药的制剂原料，在转矩流变性曲线第2个最大转矩力所对应的加水量（WTmax2）条件下得到圆球的制剂原料共有74个，提示MTR可用于指导中药微丸最佳润湿剂用量的优选。转矩流变仪不仅可用于指导挤出滚圆法制备纯MCC微丸的最佳润湿剂用量筛选，也可用于指导含中药提取物微丸的最佳润湿剂用量筛选，在制备中药微丸时，可减少大量的预实验。

[关键词] 挤出滚圆法； 中药微丸； 润湿剂； 转矩流变仪

Wetting agent dosage screening for traditional Chinese medicine

pellet based on torque rheological property

LI Xue1， HONG Yanlong1，2*， XIAN Jiechen2， FENG Yi2， ZHENG Yaping2， CHU Shici2

（1. Shanghai Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Health Service， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

2. Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，

Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

[Abstract] With lubricant and bonding effect simultaneously， wetting agent has direct effect on properties of wet mass and extrudate， thus affecting the forming quality of pellets in extrusionspheronization process. In this research， 25 representative kinds of traditional Chinese medicine（TCM） were selected as model drugs and 20%， 30% and 40% drug loading were set with MCC as their balling agent. The torque rheological curves were measured to get parameters such as maximum torque （Tmax） and corresponding water addition （WTmax） for these 75 raw materials by a mixer torque rheometer （MTR）.The results showed that among 75 representative raw materials， 74 ones could be obtained for spherical pellets under the water addition of WTmax2. corresponding to the second largest torque in torque rheological curve， suggesting that MTR could be used to select the optimal wetting agent dosage of TCM pellets. So the tedious and expensive preproduction work could be considerably reduced when TCM pellets were prepared.

[Key words] extrusionspheronization； traditional Chinese medicine （TCM） pellet； wetting agent； mixer torque rheometer

擠出滚圆法制备微丸时，润湿剂的加入能够在物料粒子间形成液桥，并在挤出滚圆过程中起到润滑剂和黏合剂的作用，润湿剂的极性、表面张力、黏度是其发挥润湿作用的主要原因[1]，故润湿剂的用量筛选在挤出滚圆法制备微丸过程中起到关键性作用[2]。转矩流变性是指制剂原料加入润湿剂后，受外界剪切力作用时发生的混合、流动及与外界作用力对抗的性质，可通过混合转矩流变仪（mixer torque rheometry，MTR）测定，随着加水量的增加以及高速混合，水分子在颗粒间迁移，将呈现钟摆状、索带状、毛细管状以及连续液滴状的变化[34]，见图1。混合转矩流变仪可有效、准确地指导以MCC为主的制剂原料的润湿剂用量范围选择，目前被广泛应用在制剂领域[56]。

国外研究表明，以MCC为主的制剂原料，当其处于毛细管状时，转矩力最大，物料湿度适宜，微丸质量较好。研究者以MCC为原料，通过MTR测定软材的转矩流变曲线，可预测软材的最适润湿剂用量[3]、微丸质量[78]，确定制剂原料的混合终点[9]，以及评价制备软材所需辅料的性能[1011]。Kristensen等[12]研究发现在80%MCC的处方中，软材的平均转矩力与微丸粒径之间存在线性关系；Ibrahim[13]认为，在较大的Tmax对应的加水量制备所得微丸粒径较大；Chatlapalli[14]比较2种不同型号羟丙甲纤维素的转矩力行为，发现峰值宽度越宽，适宜加水量范围越大，因此更易选择获得理想微丸的润湿剂用量。endprint

目前国内研究者在制备中药微丸过程中，润湿剂用量多以“手握成团、触之即散”作为评价标准，这种方法主观性较强、准确度较差，缺乏量化的标准，至今在中药制剂领域尚未有文献报道MTR是否可指导制备理想中药微丸的润湿剂用量选择。因此，本研究期望通过不同的含中药的制剂原料进行转矩流变性的考察，并在所指导的加水量下利用挤出滚圆法制备中药微丸，探究在中药微丸的制备过程中，MTR能否可指导选择适宜润湿剂用量。这将为中药微丸润湿剂用量的筛选提供可靠的依据，也为后续中药微丸润湿剂类型的筛选提供新的方法基础。

1 材料

转矩流变仪（型号MITER TORQURE REHOMETER 3，英国Caleva公司）；挤出滚圆机（型号E50S250，重庆英格造粒包衣技术有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；电子天平（型号JA5002，上海精天电子仪器有限公司）。

本研究选取常用的MCC为成球剂，以根、茎、叶、花、果等不同药用部位的代表性25种中药提取物为模型药物。黄芩提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150501）；野菊花提取物（华润三九医药股份有限公司，批号1509003）；枇杷叶提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150803）；大黄提取物（华润三九医药股份有限公司，批号1509001）；款冬花提取物（华润三九医药股份有限公司，批号201501）；柴胡提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150902）；五味子提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150601）；白前提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）；槟榔提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）；败酱草提取物（华润三九医药股份有限公司，批号110901）；艾叶提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150604）；苦参提取物（华润三九医药股份有限公司，批号1508002）；杜仲提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150801）；黄芪提取物（华润三九医药股份有限公司，批号201501）；益母草提取物（华润三九医药股份有限公司，批号201504）；豨签草提取物（华润三九医药股份有限公司，批号1509002）；干姜提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）；天麻提取物（华润三九医药股份有限公司，批号20130404）；陈皮提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150409）；炒白术提取物（华润三九医药股份有限公司，批号150602）；栀子提取物（华润三九医药股份有限公司，批号201411）；辛夷提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）；红藤提取物（华润三九医药股份有限公司，批号110802）；蛇床子提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）；石菖蒲提取物（华润三九医药股份有限公司，批号120409）。以上中药提取物均为水提取、喷雾干燥、过80目筛。

SH 101（中国，安徽山河药用辅料股份有限公司，批号160502）；Avicel 101（美国，FMC公司，批号P115828088）；MT 101（中國台湾，明台化工股份有限公司，批号C1508003S）；Oricial 101（中国，上海昌为医药辅料技术有限公司，批号P0101F510）；JRS 101（德国，JRS公司，批号1016610141712）；JRS 102（德国，JRS公司，批号5610261409）；Avicel 113（美国，FMC公司，批号40927C）。

2 方法

2.1 转矩流变力的测定方法

测定方法参考文献[15]，MTR在Moto Speed设定为50的条件下，首先空转50 s校准平均转矩力，然后在相同参数下，将制剂原料投入到转矩流变仪混合槽中匀速混合30 s后，记录20 s得到平均转矩力。此后，在MTR螺旋桨旋转过程中，每50 s加入蒸馏水，混合30 s后，记录20 s得到平均转矩力，共采集20～30个加水量所对应的扭矩力，观察曲线变化情况。

2.1.1 含中药的制剂原料 以SH 101 MCC为成球剂，25种中药提取物为模型药物，测定20%，30%，40% 3种载药量共75种制剂原料的转矩流变性曲线，获得所对应的最大转矩力（Tmax），以及相对应的加水量（WTmax）。参考上述实验方法，称取20 g不同比例的MCC和中药提取物的混合物，每50 s加入蒸馏水1 mL，混匀后置于转矩流变仪混合槽中进行测定，每个处方平行测定3次，计算其平均值。

2.1.2 纯MCC的制剂原料 参考上述方法，称取15 g MCC混匀后置于转矩流变仪混合槽中进行测定，每50 s加入蒸馏水0.8 mL，每个处方平行测定3次，计算其平均值。

2.2 微丸的制备与分类

按照上述75个含中药和7种纯MCC的制剂处方，分别称取100 g并混匀，其中，含中药的制剂处方根据MTR所指导的WTmax2作为润湿剂用量；纯MCC的制剂处方根据WTmax作为润湿剂用量，分别在所称取的100 g制剂处方中一边逐量加入润湿剂，一边用手混匀并捏合至均匀，将软材置于挤出机中挤出（筛网孔径为0.6 mm，挤出转速为60 r·min-1），得到挤出物。

将上述制得的挤出物置于滚圆机中，滚圆转速1 500 r·min-1，滚圆时间3 min，即得终产品，将其置于鼓风烘箱中，于60 ℃，干燥3 h后，随机选取50粒滚圆终产物产品，根据粒子形态划分类型，当某形态的粒子数量超过50%时，则将终产物划分为该类型，MCC与含中药的制剂处方挤出、滚圆结果评价一致。标准分类见图2。

2.3 微丸质量的测定

2.3.1 得率的测定 将所得微丸置于60 ℃烘箱干燥2 h，取出，称量其质量m1，再对微丸进行筛分，收取过40～60目的微丸，称量其质量为m2，得率=m1/m2×100%。endprint

2.3.2 圆整度的测定 称取1 g过筛后的微丸，均匀分布在长为10 cm的玻璃板一段，慢慢抬起玻璃板一侧，测定微丸开始滚动时玻璃板与水平桌面的垂直高度H（cm），倾面与水平面形成的平面临界角Angle可表征微丸的圆整度，由反正弦求出，Angle=sin-1H/10。

2.3.3 脆碎度的测定 称取10 g过筛后的微丸置于片剂脆碎度测试仪中，以25 r·min-1的实验参数进行测试，将测试后的样品过60目筛，称定通过筛网的样品质量m3，则脆碎度Fr=m3/10×100%。

2.3.4 粒径及粒度分布的测定 取适量微丸置于激光粒度分析仪的载料槽中，选用干法测试的方法进行测定，平行测定3次。粒度分布Span=（d0.9-d0.1）/d0.5。

3 结果

3.1 纯MCC及含中药制剂原料的转距流变曲线

由实验结果可知，纯MCC的转距流变曲线则只有一个峰（Tmax），典型曲线图见图3。含中药的制剂处方与纯MCC的转距流变曲线不同，MTR所测定得到的75种制剂原料的转距流变曲线均有2个峰值Tmax1，Tmax2，对应的润湿剂用量WTmax1，WTmax2，典型曲线见图4。

对于含中药的制剂原料，Tmax1的出现可能是在加入少量润湿剂时，含有中药提取物的制剂原料在表面会溶出少许黏性物质，使得制剂原料相互黏结成团块，而且由于润湿剂较少，团块发硬，从而产生扭矩力的峰值。当继续增加润湿剂时，表面黏性物质逐渐溶解，且中药小分子逐渐进入MCC的网状结构，从而团块物质解聚合，使得扭矩力减小。当润湿剂继续增加，润湿剂在制剂原料中索带状变为毛细管状，粒子间作用力逐渐增强，从而产生WTmax2。

3.2 转矩流变性在微丸制备中的应用研究

利用MTR测定各处方的转矩流变性曲线，并按照MTR所指导加水量WTmax，分别在相同工艺条件下制备MCC挤出物和微丸，根据滚圆结果进行分类，结果见表1。结果表明，对于7个纯MCC的制剂处方，在WTmax下全部得到球形微丸。上述结果提示，MTR可用于指导纯MCC的最佳润湿剂用量优选，该结果与文献报道一致[3]。

利用MTR测定各处方的转矩流变性曲线，并按照MTR所指导加水量WTmax2，分别在相同的工艺条件下制备含中药的挤出物和微丸，根据滚圆结果进行分类，研究结果见表2。结果表明，对于75个含中药的制剂处方，在WTmax2下制备得到圆球的处方共有74个。上述结果提示，MTR也可用于指导中药微丸的最佳润湿剂用量的优选。

同时发现，纯MCC的7个制剂处方的挤出物表面均为光滑，提示制备上述纯MCC的理想微丸，挤出物表面应该是光滑的；74个含中药制剂处方的挤出物表面均为粗糙或者呈鳞片状，提示在所考察的25种中药提取物中，可制备理想微丸的挤出物表面应是粗糙的。由此可推断出，挤出物表面表面粗糙度与微丸成型质量有较强的相关性。

为了进一步分析Tmax2，WTmax2与微丸成型质量的相关性，對在WTmax2指导加水量下所制备得到微丸的收率、圆整度、脆碎度、粒径及粒径分布进行测定，结果见表3。

实验结果表明，Tmax2与微丸的质量均无相关性；WTmax2与脆碎度、粒度分布无相关性，与圆整度的数值、粒径呈负相关，收率呈正相关，即WTmax2值大，微丸收率高，粒径小，圆整度好。

进一步分下发现，相同载药量不同种类模型药物的中药微丸，制剂处方达到最大转矩力所需的加水量不同；相同模型药物不同载药量的中药微丸，制剂处方达到最大转矩力所需的加水量也不同，且随着载药量增加，制备理想微丸所需要的加水量变小。采用ANOVA对实验结果分析，结果表明3个载药量的中药提取物，MTR所指导最佳润湿剂用量组间差异有统计学意义（P<0.01），即MTR指导挤出滚圆法制备不同载药量微丸的润湿剂范围不同，见表5。由统计学分析结果可知，各载药量组内加水量差异无统计学意义，该结论可作为中药微丸不同载药量选择润湿剂用量预实验的参考范围。

4 讨论

本研究对纯MCC的转距流变曲线进行测定分析，结果发现曲线只有一个峰（Tmax），并且在润湿剂用量为WTmax时可制得较理想的球形微丸，这一结论与文献报道相一致。其次，转矩流变仪首次被引入中药微丸润湿剂用量的筛选中，选择具有代表性的25种单味中药作为模型药物，设定20%，30%，40% 3个载药量，共75个制剂原料，测定转矩流变曲线，获得最大转矩（Tmax）及对应的加水量（WTmax）等参数，并在其指导的加水量条件下挤出、滚圆。结果表明，对于75种含中药的制剂原料，在转矩流变性曲线第2个最大转矩力所对应的加水量（WTmax2）条件下得到圆球的制剂原料共有74个，提示MTR可用于指导中药微丸最佳润湿剂用量的优选。分别对各处方的Tmax2，WTmax2与微丸质量的评价指标参数进行Spearman相关性分析。实验结果表明，Tmax2与微丸的质量均无相关性；WTmax2与脆碎度、粒度分布无相关性，与圆整度的数值、粒径呈负相关，收率呈正相关，即WTmax2值大，微丸收率高，粒径小，圆整度好。

以中药提取物作为模型药物时，不同的载药量，制备理想微丸的润湿剂在不同的范围：载药量为20%时，润湿剂用量为（0.72±0.08） g·g-1；30%时，润湿剂用量为（0.54±0.10） g·g-1；40%时，润湿剂用量为（0.42±0.06） g·g-1。在没有MTR作为指导时，该规律可作为中药微丸不同载药量选择润湿剂用量的参考范围。

挤出滚圆法制备微丸过程中发现，对于纯MCC可得到圆球形微丸的挤出物，肉眼观察其表面较光滑，而含中药的圆球形微丸，其挤出物表面较为粗糙，由此可知，不同制剂原料的挤出物表面粗糙程度与微丸成型质量可能存在一定的相关性，对此可进一步的探究分析。endprint

[参考文献]

[1] Mascia S， Seiler C， Fitzpatrick S， et al. Extrusionspheronisation of microcrystalline cellulose pastes using a nonaqueous liquid binder[J]. Int J Pharm， 2010， 389（1/2）：1.

[2] Kleinebudde P， Lindner H. Experiments with an instrumented twinscrew extruder using a singlestep granulation/extrusion process[J]. Int J Pharm， 1993， 94（1/3）：49.

[3] Robinson W S， Barker J. Opportunities for mixer torque rheometry[C]. Bangkok：The 14th international processing packaging technology event for Asia， 2006.

[4] 张雪， 洪燕龙， 鲜洁晨，等. 挤出滚圆法制备微丸中软材特征物理性质的研究进展[J]. 中国医药工业杂志， 2014， 45（4）：387.

[5] Mahrous G M， Badry M A I E， Anazi F K A. Indomethacin sustained release pellets prepared by extrusionspheronization[J]. J Drug Deliv Sci Technol， 2010， 20（2）：119.

[6] Sakr W F， Ibrahim M A， Alanazi F K， et al. Upgrading wet granulation monitoring from hand squeeze test to mixing torque rheometry[J]. Saudi Pharm J， 2012， 20（1）：9.

[7] Soh J L， Liew C V， Heng P W. Torque rheological parameters to predict pellet quality in extrusionspheronization[J]. Int J Pharma， 2006， 315（1/2）：99.

[8] Souto C， Rodríguez A， Parajes S， et al. A comparative study of the utility of two superdisintegrants in microcrystalline cellulose pellets prepared by extrusionspheronization.[J]. European J Pharma Biopharm， 2005， 61（1/2）：94.

[9] Soh J L P， Chen F， Liew C V， et al. A novel preformulation tool to group microcrystalline celluloses using artificial neural network and data clustering[J]. Pharm Res，2004， 21（12）：2360.

[10] Chitu T M， Oulahna D， Hemati M. Wet granulation in laboratory scale high shear mixers： effect of binder properties[J]. Powder Technol， 2011， 206（1/2）：25.

[11] Johansen A， Schaefer T， Kristensen H G. Evaluation of melt agglomeration properties of polyethylene glycols using a mixer torque rheometer[J]. Int J Pharm， 1999， 183（2）：155.

[12] Kristensen H G， Schaefer T. Granulation：a review on pharmaceutical wetgranulation[J]. Drug Develop Ind Pharm， 1987， 13（4/5）：803.

[13] Ibrahim M A， AlAnazi F K. Enhancement of the dissolution of albendazole from pellets using MTR technique[J]. Saudi Pharm J， 2013， 21（2）：215.

[14] Chatlapalli R， Rohera B D. Study of effect of excipient source variation on rheological behavior of diltiazem HClHPMC wet masses using a mixer torque rheometer[J]. Int J Pharm， 2002， 238（1/2）：139.

[15] Sinha V R， Agrawal M K， Agarwal A， et al. Extrusionspheronization：process variables and characterization[J]. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst， 2009， 26（3）：275.

[責任编辑 孔晶晶]endprint