脑白质疏松症的基因与蛋白组学研究进展

张禹　冯园　郭大志

[摘要] 脑白质疏松是指脑室周围或皮质下区脑白质在CT或者核磁上的一些非特异性表现。目前对于脑白质疏松的研究集中于其危险因素、临床表现、治疗等各个方面。多数研究表明脑白质疏松主要与低灌注造成白质区慢性缺血有关，也有研究认为脑白质疏松与人体某些基因和蛋白的改变关系密切，本文对脑白质疏松的基因组学和蛋白组学的最新研究进行综述。

[关键词] 脑白质疏松；基因组学；蛋白组学；炎症因子

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（a）-0055-04

[Abstract] Leukoaraiosis is a descriptive term for rarefaction of the white matter， showing up as nonspecific changes in the periventricular and sub-cortex white matter frequently seen on CT and MRI. Currently researches focus on its risk factors， clinical manifestations， treatment， and so on. Most studies have shown that leukoaraiosis is caused by low perfusion of white matter area related to chronic ischemia. Studies also demonstrate the relationship between leukoaraiosis and certain changesof human genes and protein. In this paper， the newest genomics and proteomics researches of leukoaraiosis are reviewed.

[Key words] Leukoaraiosis； Genomics； Proteomics； Inflammatory factor

脑白质疏松症（LA）是一个影像学术语，最早于1987年由Steingart等[1]提出，用于描述脑室周围及半卵圆中心区脑白质在CT的弥漫性低密度影或核磁T2加权像的高信号表现，常两侧对称，病理表现为少突胶质细胞损伤、髓鞘脱失及星形胶质细胞增生等[2]，临床出现认知障碍和步态异常等症状，多见于血管性痴呆、脑外伤、一氧化碳中毒、阿尔茨海默病等疾病，也可见于正常老年人，给社会造成巨大经济负担。目前认为LA的危险因素主要包括年龄、性别、高血压、高同型半胱氨酸血症、颈动脉狭窄和脑卒中等。然而，LA的发病机制至今尚不完全清楚。许多研究发现LA与低灌注损害、血脑屏障受损、内皮损伤、β淀粉样蛋白沉积、基因多态性等原因密切相关，在这些发病原因和危险因素共同作用的基础上，大脑深部白质发生缺血性脱髓鞘改变，最终造成脑白质疏松。近年来，随着基因组学和蛋白质组学理论和技术的进步，一系列基因、蛋白被发现在LA的发病中发挥重要作用。现对LA的基因和蛋白组学相关研究进展做一综述。

1 LA的基因组学研究

家族史和双生子研究发现，遗传因素影响缺血性脑卒中风险，其中脑白质疏松的遗传可能性在55%～80%[3]。因此，脑白质疏松和基因多态性研究成为近年研究的热点，相关基因多与脂质代谢、血管张力调节及血压调控通路相关基因有关。至今尚没有发现某种或某些基因多态性与白质疏松明确相关，白质病变的基因组研究是一个很有前景的领域。

1.1 载脂蛋白E（apoE）基因多样性与LA

apoE是一种多肽性蛋白，主要分布于乳糜微粒、极低密度脂蛋白及其残骸中，参与脂蛋白的转化与代谢过程。apoE基因的外显子4上有3种等位基因，即ε2、ε3、ε4，具有多态性。研究[4-5]表明ε4等位基因比其它基因型更易导致白质损伤，从分子学角度讲，可能是apoE基因的ε4等位基因通过降低神经胶质细胞骨架的机械和化学弹性增加白质脆性而引起的[6]。也有学者认为apoE基因的ε4等位基因增加了白质β淀粉样蛋白的沉积，进而引起淀粉样蛋白斑块的形成。目前关于该等位基因引起脑白质疏松的病理机制尚有待进一步研究证实[7]。

1.2 血管紧张素转换酶（ACE）基因多样性与LA

ACE属血管内皮细胞膜结合酶，其广泛分布于心、肺、肾、肾上腺等的血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中。可催化血管紧张素Ⅰ水解成血管紧张素Ⅱ，进而使血管进一步收缩，血压升高。ACE还可催化具有降压作用的缓激肽水解而使其失去活性，故对血压调节起重要作用。近年研究表明ACE第16内含子的ALU片段插入/缺失（ACE I/D）可能与脑白质疏松有关。Hassan等[8]在他的研究中指出，在腔隙综合征患者中，ACE基因DD型比ACE基因Ⅱ型和ID型更易患脑白质疏松，通过Logistic回归发现ACE基因DD型可作为预测脑白质疏松的独立因素。随后，Szolnoki等[9]在关于脑白质疏松的基因突变研究中也证实了该观点。

1.3 解偶联蛋白4基因多样性与LA

线粒体解偶联蛋白（UCPs）是近年来发现的线粒体膜蛋白家族中的新成员，该蛋白可通过消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差来减慢利用质子浓度差驱动的氧化磷酸化过程，阻碍三磷酸腺苷的正常产生。即UCPs可抵消线粒体膜电位，进而抑制活跃的自由电子进入线粒体膜内的呼吸链，减缓有害活性氧引起的神经细胞和胶质细胞的老化。研究[10]证实，线粒体解偶联蛋白4（mUCP4）的纯合基因变异可导致脑白质疏松发生易感性增加。线粒体解偶联蛋白可抵消线粒体膜电位，进而抑制活跃的自由电子进入线粒体膜内的呼吸链，减缓有害活性氧引起的神经细胞和胶质细胞的老化。而细胞的老化可使皮质下小血管病引起的慢性脑缺血发展為脑白质脱髓鞘，所以mUCP4可抑制脑白质疏松的发生。endprint

1.4 NOTCH3基因与LA

NOTCH3基因编码的受体是一个单程跨膜蛋白，其主要表达在成年人的血管平滑肌细胞，负责转换相邻细胞间信号，对于血管的分化、发育和重构至关重要。有研究发现，NOTCH3基因突变可引起脑血管病变，进而导致皮质下白质区低灌注，出现脑白质疏松。Choi[11]进一步研究发现19号染色体1区2带的常染色体显性基因NOTCH3与脑白质病变有关。此外，Schmidt等[12]的研究还证实NOTCH3 基因在老年人中存在高度变异性，这些常见的变异型增加了高血压患者年龄相关白质病变的危险。

1.5 TREX1基因多样性与LA

TREX1基因编码3-5核酸外切酶，C-末端的编码突变，形成截短蛋白，这些截短蛋白仍可保留核酸外切酶活动，但却失去正常的核定位，进而引起血管内皮的改变。由Richards等[13]进行的研究表明，由于TREX1基因突变影响了血管的完整性，引起退行性脑微血管病变导致LA和视网膜血管病变。该基因突变多在中年发生。因此，目前认为TREX1基因突变也可导致LA。

1.6 COL4A1基因多样性与LA

COL4A1基因也被认为是一种导致LA的常染色体显性基因[14]，该基因由52个外显子组成，编码Ⅳ型胶原α1链，非胶原域已被证明含有编码COL4A1启动子和网络组件的特异性分子识别序列，涉及这一领域的突变可能会影响网络组装，进而降低基底膜稳定性。COL4A1基因突变在成人患者表现为脑小血管病已经被认知，临床表现包括缺血性卒中、脑出血、腔隙性脑梗死和脑白质疏松症的影像学特征。

1.7 HTRA1基因多样性与LA

与常染色体显性遗传相比，鲜有文献报道LA有常染色体隐性遗传的可能性[15]。不过，1976年日本学者最早发现不伴有高血压的家族型皮质下动脉硬化性脑病主要是由丝氨酸蛋白酶的HTRA1基因突变导致，该突变引起脑小动脉平滑肌细胞大量消失，内膜纤维化增厚并含有肌内膜细胞，动脉外膜变薄并减少了免疫反应性Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型胶原蛋白。这种变化将会扰乱脑血流量的自動调节机制，导致深部脑白质的缺血性改变。

1.8 COX-2的基因多样性与LA

环氧化酶（COX）是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种同工酶COX-1和COX-2。COX-1主要参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏液分泌及肾功能调节。COX-2是一种膜结合蛋白。绝大部分组织细胞生理状态下不表达COX-2，而在受炎症刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。Shan 等[16]通过大量研究，认为COX-2的基因多样性可能会增加LA的风险，但此研究并未得出确切结论，有待进一步研究证实。

2 LA的蛋白组学研究进展

蛋白质组学本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识。实际上，LA并不完全由基因改变所造成，某一基因在不同条件、不同时期可能发挥完全不同的作用。因此，利用蛋白质组学的方法可能帮助我们进一步认识LA的遗传相关发病机制。

2.1 C反应蛋白与LA

C反应蛋白（CRP）是由肝细胞所合成盘形多聚体、在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的一种蛋白质，可以激活补体和加强吞噬细胞而起到调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤，坏死，凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。CRP是对组织损伤、传染性病原体、免疫刺激和炎症等反映敏感的标志物。Van Dijk等[17]称在非痴呆老年人群中，脑室旁及皮质下白质损伤的出现和进展与C反应蛋白水平较高有关，这种关联独立于心血管危险因素及颈动脉粥样硬化，CRP是动脉粥样硬化和脑小血管疾病的标志，血管病变进一步导致脑白质病变。因此CRP被认为是心脑血管疾病独立的危险因素。但对于CRP水平增高能否引起LA仍存在争议。有研究表明LA患者与非LA患者相比，CRP水平均无明显差异，而认知障碍患者的血清CRP水平却明显高于对照组，因此CRP水平与认知障碍相关，与LA明确无相关性。

总之，关于CRP是否与LA有关仍需通过循证医学进一步研究探索。

2.2 β淀粉样蛋白与LA

β淀粉样肽由淀粉样前体蛋白水解的42或40种氨基酸形成，其中淀粉样斑块主要由β42组成，而血管淀粉样蛋白是由β40形成[18]。β淀粉样蛋白是一个潜在导致微血管功能障碍的介质。体外研究表明，β淀粉样蛋白直接的生理毒性作用有导致血管障碍。最近的一项研究结果明确指出了β淀粉样蛋白对脑血管疾病的损伤机制，该损伤的影像学表现为LA[19]。Gurol等[20]的研究也证实，脑血管淀粉样变与LA有强相关性。

2.3 Tau蛋白与LA

Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成。正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管然后与微管结合，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。Brickman[21]在研究中阐述了阿尔茨海默症引起的LA，发现Tau蛋白的磷酸化引起的神经纤维退化是LA的发生的重要机制。

2.4 基质金属蛋白酶与LA

基质金属蛋白酶（MMPs），因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。它是一种可以破坏血脑屏障，并且降低神经炎症环境中的髓磷脂蛋白酶的中性蛋白酶，血管性认知障碍患者的脑组织和脑脊液中多存在MMPs水平增高，Candelariojalil等[22]的研究进一步证实了MMPs与脑脊液蛋白的增加具有相关性。Rosenberg等[23]的研究同样证明了MMPs参与脑白质损伤，最终造成血管性认知障碍。因此，MMPs是引起LA发生的机制之一。endprint

2.5 炎癥因子引起LA

众所周知，LA和血管周围间隙（PVS）被认为是小血管疾病的特征性表现，而炎症又是小血管疾病的主要病理特征，对此Aribisala等[24]做了相关研究，最后证实炎症因子（CRP和IL-6）与血管周围间隙具有微弱但确切的相关性，但与LA无明确相关性。而Fornage 等[25]研究发现，血清IL-6与脑白质病变（WML）具有明确相关性。笔者认为，关于IL-6及其他炎症因子是否参与LA的发病过程需要进一步深入研究。

3 小结与展望

脑白质疏松是一种大脑深部脑白质缺血性血管疾病，可造成认知障碍和运动异常等，降低患者生活质量，给社会造成负担，早期诊断和治疗显得十分必要。基因组学和蛋白组学研究可帮助我们发现LA的可能发病机制，从而及早干预，避免病情进展和恶化。需要指出的是，LA的发病环节十分复杂，可能由某一或许多致病因素共同发挥作用，未来需要联合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学等多种研究手段对LA的发病机制进行更深入研究。近年来高压氧治疗脑白质疏松的临床及基础研究越来越多，其治疗效果较好，但具体机制仍有待研究。对LA发病机制的探讨有利于我们更加有针对性地开展高压氧治疗，制订合理的治疗方案。

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（收稿日期：2017-04-12 本文編辑：苏 畅）endprint