外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞水平与心血管病变的相关性

许宇辰， 程蕾蕾

复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科, 上海市心血管病研究所, 上海市影像医学研究所, 上海 200032

·综述·

外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞水平与心血管病变的相关性

许宇辰， 程蕾蕾*

复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科, 上海市心血管病研究所, 上海市影像医学研究所, 上海 200032

炎症在多种心血管疾病发生与进展中扮演重要角色，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg)具有阻断由各种原因导致的过度亢进的免疫应答以及炎症反应的作用。多项研究显示，在心血管疾病患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明显下降。本文就外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平与心血管病变之间的关联作一综述。

CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞；心血管疾病；心力衰竭；风湿性心脏病；急性冠状动脉综合征

调节性T细胞(regulatory T cell, Treg) 是一类控制自身免疫反应的T细胞亚群，可抑制多种免疫细胞的活性，阻断由各种原因导致的过度亢进的免疫应答与炎症反应，在维持机体的免疫耐受与稳态方面具有重要的作用。新近研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg与各种心血管病变的发生、进展与转归密切相关，本文就此作一综述。

1 CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞概述

CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞主要可分为胸腺来源的天然Treg(nTreg)与由幼稚CD4+T在外周诱导而来的适应性Treg(iTreg)。前者主要通过细胞接触来发挥作用，后者则通过分泌免疫抑制性因子转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-10(IL-10)等进行免疫调节，两者均起到抑制免疫应答的作用。

1995年，Sakaguchi等[1]发现，成年鼠中近10%的外周CD4+T细胞表达IL-2受体α链分子(CD25)，去除这群细胞，会导致小鼠产生多种自身免疫性疾病，而回输该细胞则能阻止自身免疫性疾病的发生，因此将这群细胞命名为CD4+CD25+Treg。研究[2]发现，Foxp3转录调节因子可调控天然CD4+分子的分化与发育，并且Foxp3是天然CD4+Treg特异性标志物。Foxp3在CD4+CD25+Foxp3+Treg中发挥重要作用[3]。CD4+CD25+T细胞只有在激活时，才会暂时表达Foxp3；而且，Foxp3属于细胞内蛋白，其检测需要对细胞进行固定与穿刺，但这会破坏细胞，因此并不适用于细胞的后续研究。研究[4]发现，CD4+CD25+Foxp3+Treg表面Foxp3的表达水平与CD127的表达水平负相关；CD4+T细胞在激活后高表达CD127，而Treg表面的CD127则低表达。因此，采用CD4+CD25+CD127low的标记法可以帮助区分活化的T细胞与CD4+CD25+Foxp3+Treg，从而提高检测的准确度。

2 CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫抑制机制

关于CD4+CD25+Foxp3+Treg发挥免疫抑制的机制，得到广泛认可的有两类(图1)。(1)幼稚T细胞的激活不仅需要T细胞受体(TCR)传导的抗原特异性信号，还需要B7/CD28共同刺激信号。CD4+CD25+Foxp3+Treg表面高表达的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)与CD28属于同源分子，两者会竞争性地结合配体B7，而CTLA-4与B7的亲和力更高。因此，微环境T细胞失去B7/CD28的共同刺激信号进入失能状态[5]。这也是nTreg诱导免疫抑制的主要机制。(2)CD4+CD25+Foxp3+Treg通过产生抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β、IL-35发挥免疫抑制作用，这是iTreg诱导免疫抑制的主要机制。Treg还可向与效应T细胞相互接触的细胞间隙中分泌颗粒酶A/B与穿孔素，在CD27的帮助下，介导靶细胞的溶解[6]。此外，CD4+CD25+Foxp3+Treg高表达的CD25可与微环境中的IL-2结合，通过消耗效应T细胞所需要的IL-2来阻断靶细胞的代谢，引发细胞凋亡[7]。Treg还可抑制树突状细胞(dendritic cell，DC)的成熟，使其丧失抗原提呈作用[8]，从而抑制免疫应答。但目前这几种CD4+CD25+Foxp3+Treg发挥抑制作用的机制还存在争议，有待进一步证实。

3 CD4+CD25+Foxp3+Treg与心血管病变

炎症是多种心血管疾病如冠状动脉粥样硬化、高血压、心肌炎等发病的启动因素[9-10]。CD4+CD25+Foxp3+Treg可以直接抑制炎症细胞并减少炎症因子的生成，这两者在冠状动脉粥样硬化和其他心血管疾病的发病机制中起至关重要的作用。研究[11]表明，输注外源性CD4+CD25+Foxp3+Treg或提高内源性的CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可显著减缓心血管疾病的进程。在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)等心血管疾病患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平改变[12-15]。

3.1 CD4+CD25+Foxp3+Treg与CHF CHF是多种心血管疾病终末阶段出现的临床综合征。欧美流行病学数据显示，成人CHF患病率为l%～2%，我国CHF患病率与欧美相差不大，而我国庞大的人口基数和不断提高的高血压、糖尿病、冠心病等的患病率可能导致未来一段时间内我国的CHF疾病负担越来越重[16]。CHF的发病机制复杂，越来越多的证据表明，免疫系统的持续激活、自身抗体的产生在CHF发生发展过程中起重要作用。Li等[14]的研究对比了28例射血分数正常的CHF(HFNEF)患者、34例射血分数下降的CHF(HFREF)患者以及18例健康对照者的外周血Th17与CD4+CD25+Fopx3+Treg的水平，结果显示，HFNEF 组与HFREF组Th17细胞水平显著上升，而CD4+CD25+Fopx3+Treg水平显著下降(P<0.01)。胡泽平等[17]对比了53例CHF患者(CHF组)和20例健康对照者(对照组)外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平，结果显示，CHF患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明显降低[(5.02±1.14)%vs(6.95±0.72)%，P<0.01]，且下降程度与心功能恶化程度相关。

图1 CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制机制

关于CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降与CHF发生之间的关系，目前有以下几种假设：(1)Th17与CD4+CD25+Foxp3+Treg在健康人体内保持一定的比例，而慢性CHF患者CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降导致免疫细胞比例失调。一方面Th17增多加剧了体内的炎症反应，促进了免疫系统对心肌的免疫应答，导致心肌损伤；另一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg下降导致其所分泌的抑制性细胞因子如TGF-β减少，同时CD4+CD25+Foxp3+Treg的接触抑制作用削弱，机体免疫抑制效应下降，使过度激活的免疫系统更容易产生针对自身抗原的免疫应答。(2)慢性CHF患者Th1/Th2细胞比例升高， CD4+CD25+Foxp3+Treg下降，进一步使免疫失衡，导致炎症介质大量增加，加快了慢性CHF的进程。(3)CD4+CD25+Foxp3+Treg能够改善心肌肥厚与心肌纤维化，从而改善心室重构，减慢慢性心力衰竭进展。

此外，一项针对32例射血分数下降的CHF住院患者的随访调查[18]显示，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg/CD4+T细胞少于6%的患者因为CHF恶化而再次入院的风险上升，提示外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可能有助于判断CHF患者的预后情况。

3.2 CD4+CD25+Foxp3+Treg与风湿性心脏病(rheumatic heart disease,RHD) RHD是一类由A组乙型溶血性链球菌感染所引发的变态反应导致的后遗症，导致不同程度的瓣膜狭窄或关闭不全。最近一项研究[13]表明，RHD累及多瓣膜的患者外周血CD4+CD25+Foxp3+CD127-Treg水平较对照组明显下降(0.6%vs3.2%，P=0.001)。莫莉等[19]的研究得出相似结论，而且发现，RHD组患者血清IL-10[(7.260±0.901) pg/mLvs(13.215±2.599) pg/mL,P<0.01]、TGF-β1[(25.618±0.488) pg/mLvs(32.633±4.402) pg/mL，P<0.01]的浓度明显低于对照组。

RHD患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的下降可能是由于：(1)M蛋白激活了免疫系统，导致单核细胞释放大量的TNF-α，而TNF-α能抑制CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制作用，并诱导CD4+CD25+Foxp3+Treg凋亡[13]；(2)RHD患者体内IL-4的表达下降[20]，而IL-4下降可能导致CD4+CD25+Foxp3+Treg下降。虽然RHD患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降缺乏特异性，但在发病早期增加外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的数量和提高其功能，诱导其对自身抗原的免疫耐受，或许是RHD免疫治疗的一个有效途径。

3.3 CD4+CD25+Foxp3+Treg与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS) ACS大多是在冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)病变的基础上发生了斑块的破裂，导致冠脉血管完全或不完全堵塞。免疫应答在ACS的发生与进展中发挥重要的作用。脂质代谢障碍产生的氧化低密度脂蛋白激活T淋巴细胞，使其转变为CD4+Th细胞，而CD4+Th分泌的细胞因子会进一步加重炎症反应与免疫应答，并通过增加泡沫细胞的形成、水解酶的产生及抑制胶原纤维的形成等途径破坏斑块的稳定性[21]，最终导致斑块破裂，发生ACS。

研究[22]显示，CD4+CD25+Foxp3+Treg灌注可以延缓冠脉AS的进程，并抑制斑块的形成。Liu等[12]对比了48例ACS患者、24例稳定性心绞痛患者(SAP组)与24例健康人(对照组)的外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平，结果显示，与SAP组和对照组相比，ACS患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg下降[(3.18±1.76)%(ACS)vs(5.60±1.56) %(SAP)vs(5.64±1.63)%(对照组)]，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg在ACS的发生过程中起保护作用。

CD4+CD25+Foxp3+Treg抗冠状动脉AS作用的机制已得到广泛的研究，目前有以下几种理论：(1)CD4+CD25+Foxp3+Treg通过下调内皮细胞表面配体B7-1(CD86)的表达，并抑制内皮细胞分泌促炎因子如VCAM-1、 MCP-1、IL-6等，进而减轻局部炎症反应；(2)CD4+CD25+Foxp3+Treg通过CTLA-4依赖途径，与幼稚T细胞表面CD-28竞争性结合内皮细胞表面配体B7，使幼稚T细胞失去共刺激信号而无法成熟，从而抑制局部炎症反应；(3)TGF-β缺乏导致斑块稳定性下降，而CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降直接导致其所分泌的TGF-β水平下降；(4)CD4+CD25+Foxp3+Treg通过降低血清脂质水平，发挥抗冠状动脉AS的作用[23]。

外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平与斑块的稳定性有密切关系。Li等[24]研究显示，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平随着患者体内氧化低密度脂蛋白水平上升与作用时间延长而下降，而低密度脂蛋白水平与斑块的易损性相关。Liu等[25]也得出了相似的结论，不稳定斑块组、稳定斑块组、对照组外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平差异有统计学意义(P<0.001)，且不稳定斑块组的水平最低，稳定斑块组其次，提示外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可以作为评价斑块稳定性的非侵入性指标。

3.4 CD4+CD25+Foxp3+Treg与原发性高血压(essential hypertension,EH) EH是多种心血管疾病的危险因素，在EH发病过程中，免疫系统的激活与炎症反应扮演着重要的角色[26]。

Barhoumi等[27]通过向C57BL/6小鼠分别输注PBS、AngⅡ与CD4+CD25+Foxp3+Treg、AngⅡ与效应T细胞，结果显示，输注CD4+CD25+Foxp3+Treg能对抗AngⅡ引起的高血压，且此效果与效应T细胞无关。而CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降则会一定程度上导致EH发生，并使血管内皮细胞功能受损[28-29]。而一项包含了30例EH患者的临床研究[30]表明，与健康对照组相比，EH组外周血 CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例明显下降[(4.49±1.30%)vs(5.29±1.59)%，P<0.05]。研究[28]表明，T淋巴细胞对EH的发生与内皮细胞的损伤起促进作用，而CD4+CD25+Foxp3+Treg能抑制T淋巴细胞的功能，但是，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降是EH发生的始动因素还是机体的免疫系统为适应高血压而做出的调整还未知。Anders 等[26]认为， 免疫异常可导致内皮细胞功能障碍，但并不是高血压发生的主要原因，因此，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平改变更倾向于是高血压导致的次级病理过程。但是，CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞可作为EH的治疗靶点是毋庸置疑的。

3.5 CD4+CD25+Foxp3+Treg与病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC) VMC是感染各种病毒、立克次体、细菌、原虫等后引起的心肌细胞、心内膜、血管及心外膜的炎症反应，其中以柯萨奇B组病毒感染为主。Xie等[15]研究显示，由柯萨奇病毒感染引起的急性VMC患者的外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例明显上升(P<0.01)。而在VMC病毒感染过程中，CD4+CD25+Foxp3+Treg可能既充当保护者又扮演破坏者：一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫抑制作用抑制由病毒引起的过度激活的免疫应答与炎症反应，从而减轻心肌损伤；另一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg通过抑制免疫应答，使病毒免于被免疫系统攻击，从而加快病毒的复制与扩散。Lanteri等[31]的研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg低水平表达与临床预后较差有关。目前，尚未发现CD4+CD25+Foxp3+Treg水平与VMC是否进展成为扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)有关。仅有研究[32]表明，DCM患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg占CD4+T细胞的比例低于健康对照组[(8.53±1.64)%vs(11.4±2.17)%，P<0.01)]，且DCM患者心功能越差，CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例越低。CD4+CD25+Foxp3+Treg能否作为判断VMC预后的可靠指标还有待确认，但其为VMC的治疗提供了新的思路。

4 CD4+CD25+Foxp3+Treg与其他疾病

除了与各类心血管疾病的发生发展紧密相关外，CD4+CD25+Foxp3+Treg还与其他多种疾病有着密切联系。其中，CD4+CD25+Foxp3+Treg与恶性肿瘤、乙型病毒性肝炎的关系近年来得到广泛关注。

CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制作用使其在肿瘤细胞的免疫豁免中发挥重要作用。多项研究[33-34]发现，在不同恶性肿瘤患者的外周血与肿瘤组织中均有CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的上升。研究[33]表明，在乳腺癌患者的肿瘤组织中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平上调，且其活化程度上升、免疫抑制作用增强。Mahmoud等[34]在乳腺癌患者的外周血中发现了CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的上升。Shen等[35]与Bachy等[36]分别在胃癌与慢性粒细胞性白血病患者中也发现了类似的现象。此外，一项有关乳腺癌的meta分析[37]显示，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平与乳腺癌患者的预后密切相关，与低CD4+CD25+Foxp3+Treg浸润组相比，高CD4+CD25+Foxp3+Treg浸润组患者的死亡率升高。Shimizu等[38]在非小细胞肺癌患者中得到了类似的结论。上述研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg在肿瘤患者外周血与肿瘤组织中普遍提高，且CD4+CD25+Foxp3+Treg水平与患者的预后负相关。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)感染导致的。急性乙型肝炎患者的外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明显升高(P<0.01)[39]。多项研究[40-41]表明，在慢性乙型肝炎患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明显提高，而CD4+CD25+Foxp3+Treg的水平与乙型肝炎的慢性化密切相关。晁佩佩等[40]的研究发现，在慢性乙型肝炎患者中，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的水平与血清HBV-DNA的载量正相关，提示在HBV感染后，CD4+CD25+Foxp3+Treg促进HBV的复制，从而导致病毒持续感染。因此，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg有望成为判断乙型肝炎患者预后与转归的潜在指标。

5 小 结

CD4+CD25+Foxp3+Treg是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，参与维持人体免疫稳态，其水平的改变表明免疫细胞的比例失衡，这与多种心血管病变的发生、进展与转归有着密切联系，但具体机制有待进一步的研究。对CD4+CD25+Foxp3+Treg的研究有助于临床寻找心血管疾病新的诊断方法，而如何利用CD4+CD25+Foxp3+Treg的抑制作用发现心血管疾病新的免疫疗法是今后研究的方向。

[ 1 ] SAKAGUCHI S, SAKAGUCHI N, ASANO M, et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases[J]. J Immunol, 1995,155(3):1151-1164.

[ 2 ] HORI S, NOMURA T, SAKAGUCHI S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3[J]. Science, 2003,299(5609):1057-1061.

[ 3 ] HORI S. The Foxp3 interactome: a network perspective of T(reg) cells[J]. Nat Immunol, 2012,13(10):943-945.

[ 4 ] SEDDIKI N, SANTNER-NANAN B, MARTINSON J, et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells[J]. J Exp Med, 2006,203(7):1693-1700.

[ 5 ] RADOSAVLJEVIC G D, JOVANOVIC I P, KANJEVAC T V, et al. The role of regulatory T cells in the modulation of anti-tumor immune response[J]. Srp Arh Celok Lek, 2013,141(3-4):262-267.

[ 6 ] CAO X, CAI S F, FEHNIGER T A, et al. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell-mediated suppression of tumor clearance[J]. Immunity, 2007, 27(4): 635-646.

[ 7 ] PANDIYAN P, ZHENG L, ISHIHARA S, et al. CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+T cells[J]. Nat Immunol, 2007,8(12):1353-1362.

[ 8 ] LIANG B, WORKMAN C, LEE J, et al. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC class Ⅱ[J]. J Immunol, 2008,180(9):5916-5926.

[ 9 ] LIBBY P, LICHTMAN A H, HANSSON G K. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans[J]. Immunity, 2013,38(6):1092-1104.

[10] RADER D J, DAUGHERTY A. Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J]. Nature, 2008,451(7181):904-913.

[11] MENG X, YANG J, DONG M, et al. Regulatory T cells in cardiovascular diseases[J]. Nat Rev Cardiol, 2016,13(3):167-179.

[12] LIU M, XU L J, WU J X. Changes of circulating CD4(+)CD25(+)CD127(low) regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and its significance[J]. Genet Mol Res, 2015,14(4):15930-15936.

[13] MUKHOPADHYAY S, VARMA S, MOHAN KUMAR H N, et al. Circulating level of regulatory T cells in rheumatic heart disease: an observational study[J]. Indian Heart J, 2016,68(3):342-348.

[14] LI N, BIAN H, ZHANG J, et al. The Th17/Treg imbalance exists in patients with heart failure with normal ejection fraction and heart failure with reduced ejection fraction[J]. Clin Chim Acta, 2010,411(23-24):1963-1968.

[15] XIE Y, CHEN R, ZHANG X, et al. The role of Th17 cells and regulatory T cells in Coxsackievirus B3-induced myocarditis[J]. Virology, 2011,421(1):78-84.

[16] 周京敏, 崔晓通, 葛均波. 中国心力衰竭的流行病学概况[J]. 中华心血管病杂志, 2015,43(12):1018-1021.

[17] 胡泽平, 王邦宁, 李嘉嘉. 慢性心力衰竭患者外周血CD4+CD25+CD127-调节性T细胞和自然杀伤细胞的变化[J]. 安徽医科大学学报, 2010,45(1):98-101.

[18] OKAMOTO N, NOMA T, ISHIHARA Y, et al. Prognostic value of circulating regulatory T cells for worsening heart failure in heart failure patients with reduced ejection fraction[J]. Int Heart J, 2014,55(3):271-277.

[19] 莫 莉, 许礼发. 风湿性心脏病患者外周血调节性T细胞与IL-10、TGF-β1的关系及意义[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012,6(10):2776-2778.

[20] LEAO S C, LIMA M R, NASCIMENTO H M, et al. IL-10 and ET-1 as biomarkers of rheumatic valve disease[J]. Rev Bras Cir Cardiovasc, 2014,29(1):25-30.

[21] ANDERSSON J, LIBBY P, HANSSON G K. Adaptive immunity and atherosclerosis[J].Clinical Immunology, 2010,134(1):33-46.

[22] ZHONG Y, WANG X, JI Q, et al. CD4+LAP+and CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells induced by nasal oxidized low-density lipoprotein suppress effector T cells response and attenuate atherosclerosis in ApoE-/-mice[J]. J Clin Immunol, 2012,32(5):1104-1117.

[23] MENG X, LI W, YANG J, et al. Regulatory T cells prevent plaque disruption in apolipoprotein E-knockout mice[J]. In J Cardiol, 2013,168(3):2684-2692.

[24] LI Q, WANG Y, WANG Y, et al. Treg/Th17 ratio acts as a novel indicator for acute coronary syndrome[J]. Cell Biochem Biophys, 2014,70(2):1489-1498.

[25] LIU Z D, WANG L, LU F H, et al. Increased Th17 cell frequency concomitant with decreased Foxp3+Treg cell frequency in the peripheral circulation of patients with carotid artery plaques[J]. Inflamm Res, 2012,61(10):1155-1165.

[26] ANDERS H J, BAUMANN M, TRIPEPI G, et al. Immunity in arterial hypertension: associations or causalities?[J]. Nephrol Dial Transplant, 2015,30(12):1959-1964.

[27] BARHOUMI T, KASAL D A, LI M W, et al. T regulatory lymphocytes prevent angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vascular injury[J]. Hypertension, 2011,57(3):469-476.

[28] VIEL E C, LEMARIE C A, BENKIRANE K, et al. Immune regulation and vascular inflammation in genetic hypertension[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010,298(3):H938-H944.

[29] CHIASSON V L, TALREJA D, YOUNG K J, et al. FK506 binding protein 12 deficiency in endothelial and hematopoietic cells decreases regulatory T cells and causes hypertension[J]. Hypertension, 2011,57(6):1167-1175.

[30] 陶 然. CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞与原发性高血压的相关性研究[D]. 南华大学临床医学(内科学), 2015.

[31] LANTERI M C, O'BRIEN K M, PURTHA W E, et al. Tregs control the development of symptomatic West Nile virus infection in humans and mice[J]. J Clin Invest, 2009,119(11):3266-3277.

[32] 吴 海, 廖钦晨, 贺慧娟, 等. 扩张型心肌病患者CD4+CD25+Foxp3+T细胞的检测及意义[J]. 临床心血管病杂志, 2010,26(2):90-93.

[33] PLITAS G, KONOPACKI C, WU K, et al. Regulatory T cells exhibit distinct features in human breast cancer[J]. Immunity, 2016,45(5):1122-1134.

[34] MAHMOUD S M, PAISH E C, POWE D G, et al. An evaluation of the clinical significance of FOXP3+infiltrating cells in human breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011,127(1):99-108.

[35] SHEN Z, ZHOU S, WANG Y, et al. Higher intratumoral infiltrated Foxp3+Treg numbers and Foxp3+/CD8+ratio are associated with adverse prognosis in resectable gastric cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2010,136(10):1585-1595.

[36] BACHY E, BERNAUD J, ROY P, et al. Quantitative and functional analyses of CD4(+) CD25(+) FoxP3(+) regulatory T cells in chronic phase chronic myeloid leukaemia patients at diagnosis and on imatinib mesylate[J]. Br J Haematol, 2011,153(1):139-143.

[37] WANG Y, SUN J, ZHENG R, et al. Regulatory T cells are an important prognostic factor in breast cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Neoplasma, 2016,63(5):789-798.

[38] SHIMIZU K, NAKATA M, HIRAMI Y, et al. Tumor-infiltrating Foxp3+regulatory T cells are correlated with cyclooxygenase-2 expression and are associated with recurrence in resected non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2010,5(5):585-590.

[39] 程 雪, 单永业, 罗亚文. Th17/调节性T淋巴细胞比率在急性乙型肝炎患者外周血的动态变化及其意义[J]. 中华肝脏病杂志, 2016,24(8):565-568.

[40] 晁佩佩, 盛慧萍, 石文波, 等. 慢性乙型肝炎患者外周血CD4+CD25+CD127low/-调节性T细胞表达及其与肝组织病理、HBV-cccDNA的关系[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2016,37(1):87-91.

[41] FENG H, YIN J, HAN Y P, et al. Regulatory T cells and IL-17(+) T helper cells enhanced in patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Int J Clin Exp Med, 2015,8(6):8674-8685.

[本文编辑] 姬静芳

Correlation between serum CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells and cardiovascular diseases

XU Yu-chen, CHENG Lei-lei*

Department of Echocardiography, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai Institute of Medical Imaging, Shanghai 200032, China

Inflammation plays an important role in the development of various cardiovascular diseases. CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+Treg) can inhibit immune overreaction and inflammatory response. A number of recent studies have shown that the level of CD4+CD25+Foxp3+Treg decreased significantly in the peripheral blood of patients with cardiovascular diseases. This paper reviews the correlation between the level of CD4+CD25+Foxp3+Treg in peripheral blood and cardiovascular disease.

CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells; cardiovascular diseases; heart failure; rheumatic heart disease; acute coronary syndrome

R 541

A

2017-01-03 [接受日期] 2017-03-16

复旦大学附属中山医院优秀骨干计划(2015ZSYXGG04). Supported by Excellent Key Program of Zhongshan Hospital, Fudan University(2015ZSYXGG04).

许宇辰, 硕士生. E-mail:xuyuchen_3333@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-5435, E-mail: cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170004