肉豆蔻药理作用研究进展

马存，冼少华，相雨，卢国杨，梁国盈，杨雄辉

[国药集团德众(佛山)药业有限公司]

·综述·

肉豆蔻药理作用研究进展

马存，冼少华，相雨，卢国杨，梁国盈，杨雄辉*

[国药集团德众(佛山)药业有限公司]

肉豆蔻MyristicafragransHoutt.为热带著名的香料和药用植物，种仁与假种皮皆可入药。其药理作用主要有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、降血糖血脂等多种药理学活性。现对近些年肉豆蔻药理学研究进展进行综述。以期为肉豆蔻的进一步研究和开发利用提供参考。

肉豆蔻；药理作用；研究进展

肉豆蔻MyristicafragransHoutt.为常绿乔木，分布于印度尼西亚、马来西亚、西印度群岛、巴西等地。我国台湾、广东、云南等地引入栽培。该属植物为热带著名的香料和药用植物，种仁与假种皮皆可入药。种仁味辛、微苦，性温，具有温中涩肠、行气消食，主治虚泻、冷痢、脘腹胀痛、食少呕吐、宿食不消；假种皮味辛，性温，具有芳香健胃和中，主治脘腹胀痛、不思饮食、吐泻[1]。

目前研究表明，肉豆蔻具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、降血糖血脂等多种药理学活性[2-3]。现对肉豆蔻的药理作用的研究进展作一综述。

1 药理作用

1.1抗菌

研究表明，肉豆蔻提取物对多种细菌和真菌具有明显的抑制及杀灭作用。Gupta等[4]将肉豆蔻种仁分别用丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇和水提取，并测试了各个组分抗菌和抗氧化的活性，发现各个提取组分均具有明显的抗菌活性，其中丙酮部分活性最好。其最小抑菌浓度(MIC)分别为：金黄色葡萄球菌31.25μg·mL-1、枯草杆菌31.25μg·mL-1、恶臭假单胞菌31.25μg·mL-1、铜绿假单胞菌62.50μg·mL-1、烟曲霉菌125.0μg·mL-1、黑曲霉菌62.5μg·mL-1、黄曲霉菌125.0μg·mL-1。

Kumari等[5]对下呼吸道病原体(鲍氏不动杆菌)的抗菌研究中发现，肉豆蔻的甲苯、四氢呋喃、甲醇提取物均有良好活性。其提取物中主要含有生物碱、萜类、黄酮类、酚类和蒽醌类化合物。并且肉豆蔻中的次生代谢产物对抗菌活性必不可少。

Lawal等[6]对姜黄、肉豆蔻、铁皮石斛的正己烷、二氯甲烷、甲醇提取物用金色葡萄球菌、绿农杆菌、大肠埃希菌、粪肠球菌等进行抗菌活性测试。其中肉豆蔻甲醇提取物活性最好，对金黄色葡萄球菌的MIC和MBC(最小杀菌浓度)均低于12.5mg·mL-1。

Radwan等[7]用22种植物甲醇提取物对炭疽菌的抗菌实验表明，姜黄、肉豆蔻、生姜、丁香、牛至、肉桂、大茴香、小茴香、罗勒、黑椒等具有抗菌活性。其中姜黄和肉豆蔻抗菌活性最好。在80μg/点的剂量下，肉豆蔻对3种炭疽菌属真菌抑菌圈直径分别为C.acutatum：(4.5±0.71)mm；C.fragariae：(5.0±0.00)mm；C.gloeosporioides：(4.5±0.71)mm。

黄赛金等[8]发现，肉豆蔻挥发油对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌及酿酒酵母的MIC分别为：5.0、120.0、150.0、10.0mg·L-1，对上述4种菌的抑菌圈直径分别为：(13.46±0.85)、(11.59±0.68)、(10.52±0.74)、(12.15±0.76) mm。

1.2抗氧化

据报道，肉豆蔻的种仁、种皮、果实等均具有良好的抗氧化活性。其抗氧化的活性成分主要是肉豆蔻挥发油。Nguyen等[9]通过对比肉豆蔻和胡椒的总酚含量和抗氧化活性发现，肉豆蔻乙醇提取物和水提取物的总酚含量(没食子酸当量，GAE)分别为胡椒的4倍和10倍。采用新的hemin-enhanced oxidation(HET)法发现，抗氧化活性是胡椒的27倍。

Gupta等[4]将肉豆蔻种仁分别用丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇和水提取，并测试了各个提取物抗菌和抗氧化的活性，发现各提取物均具有明显的抗菌抗氧化活性。其中丙酮提取物活性最好，其总酚含量(没食子酸当量)为(0.9312±0.0148)mg·g-1；质量浓度为1g·mL-1丙酮提取物的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)清除率为(63.04±1.56)%，铁离子敖合率为(64.11±2.21)%，β-胡萝卜素漂白抑制率为(74.36±1.94)%。

Paneerchelvan等[10]对肉豆蔻果皮和叶的甲醇提取物的总酚含量、抗氧化活性、铁还原能力和敖合能力、抗菌活性进行了研究，发现肉豆蔻叶的总酚含量(没食子当量)为(27.12-27.79)mg·g-1、铁还原能力(没食子当量)为(13.83-16.53)mg·g-1、抗氧化活性(抗坏血酸当量)为(29.62-37.87)mg·g-1。

Assa等[11]对干燥的肉豆蔻的果肉、种子、种皮的用甲醇提取物研究发现，种子提取物的DPPH清除活性(IC50=154.55μg·mL-1)和铁离子还原能力(没食子酸当量82.33mg·g-1)最好。总酚含量(没食子当量)干燥种皮最高，为46.3062mg·g-1，干燥种子含量为24.3490mg·g-1，干燥果肉含量最少，为388.36mg·g-1；铁离子敖合能力：果肉提取物>种子提取物>种皮提取物。

Kapoor等[13]比较肉豆蔻挥发油和不同溶剂提取出的肉豆蔻油树脂的抗氧化活性，发现肉豆蔻挥发油和乙醇提取出的肉豆蔻油树脂抗氧化活性最好。

Adiani等[14]发现，榄香素(1)、4-松油醇(2)、肉豆蔻醚(3)、反式-桧萜(4)是肉豆蔻挥发油中主要的抗氧化成分。DPPH法测试出榄香素活性最强，但采用一种新的抗氧化活性值(AAV值)得出4-松油醇才是抗氧化活性的主要活性成分。

1.3抗癌

肉豆蔻具有良好的抗癌活性，对结肠癌细胞、肺癌细胞等具有明显的抑制作用。其抗癌机制可能是抑制乳酸脱氢酶(LDH)的活性或改变线粒体功能等达到抗癌作用。

范磊等[16]发现，肉豆蔻乙酸乙酯提取物能显著抑制人结肠癌HCT-116细胞的增殖，促进细胞凋亡，且呈剂量依赖性。该药通过上调上皮性钙黏附蛋白(E-cadherin)、下调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-2(MMP-9)的表达起到抗侵袭转移作用。

Thuong等[17]在对肉豆蔻种子中提取出的4种木脂素类化合物进行抗癌活性实验中发现，meso-二氢愈创木酸(5)对H358肺癌细胞具有明显毒性，IC50为10.1μmol·L-1。

有研究[18-19]在2011年已报道，肉豆蔻醚能促进细胞凋亡，却没有遗传毒性。在进一步研究发现，肉豆蔻醚能改变线粒体膜的功能，诱导白细胞K562细胞基因表达和细胞凋亡。在84对DNA损伤应答的相关基因分析，肉豆蔻醚能改变线粒体膜电位、促进细胞色素C的释放、激活细胞凋亡蛋白酶-3、促进DNA修复酶的分解和DNA的断裂。基因表达谱显示，在接触到肉豆蔻醚后，基因会全面下调DNA损伤应答反应，包括相关基因的核苷酸切除修复(ERCC1)、断裂修复(RAD50，RAD51)、DNA损伤信号传递(ATM)和应激反应(GADD45A，GADD45G)。

Munoz等[20]从肉豆蔻种皮中提取出5个化合物(6～10)，并对其进行了聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)和转录因子NF-kappaB抑制活性研究，发现对PARP-1的抑制活性分别为化合物6(IC50=3.04 μmol·L-1)、化合物7(IC50=0.001 μmol·L-1)、化合物9(IC50=22.07 μmol·L-1)、化合物10(IC50=3.11 μmol·L-1)；化合物7和化合物9对NF-kappaB抑制活性分别为IC50=1.5 nmol·L-1和3.4 nmol·L-1。

1.4抗炎镇痛

肉豆蔻水提取物能呈剂量依赖性地减少结肠蠕动和损伤，同时还抑制促炎因子改善结肠炎症状[21]。袁子民等[22]发现，肉豆蔻经炮制后止泻、抗炎作用均增强，但麸煨肉豆蔻与面煨肉豆蔻组间无显著性差异。实验采用番泻叶致小鼠腹泻模型、正常小鼠小肠推进实验及二甲苯致耳水肿模型，观察肉豆蔻及炮制品90%乙醇提取物的止泻、抗炎作用。结果止泻作用为面煨肉豆蔻>麸煨肉豆蔻>肉豆蔻，抗炎作用为麸煨肉豆蔻>面煨肉豆蔻>肉豆蔻。

刘影等[23]发现，肉豆蔻提取物具有抑制BV2小胶质细胞激活的作用。其采用MTT法检测肉豆蔻提取物对BV2小胶质细胞的细胞毒性作用；运用Griess法检测细胞所释放的一氧化氮含量；运用HE染色法观察脂多糖和肉豆蔻提取物对BV2细胞形态变化的影响。结果显示，各质量浓度组肉豆蔻提取物作用于BV2小胶质细胞24h后，细胞生存率与对照组比较差异无统计学意义，但抑制脂多糖所诱导的一氧化氮的释放，并将多角形的活化形状恢复至静息态的圆形细胞。

临时供电模式是在变电站改造期间用来临时供电的一种方式，因此，对临时供电模式的建设相对不够完善，电线路连接、设备连接等方面都会存在一些问题[3]，其中，最常见的是引线不牢固，主要是由于变电站改造期间，施工工序复杂，对临时供电模式的重视程度不够，导致临时供电模式的安全性不足。

肉豆蔻醇提物具有潜在的抗痛风作用。以黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制效果为考察指标，对肉豆蔻不同部位提取物进行活性筛选；活性部位进一步通过酶联免疫吸附剂测定ELISA方法检测其体外抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用；建立小鼠高尿酸血症模型，检测肉豆蔻活性部位降尿酸作用。结果肉豆蔻水提物及挥发油均不能抑制XOD，肉豆蔻醇提物可以抑制XOD和TNF-α，IC50分别为8.8、19.3μg·mL-1，并且可以显著降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平[24]。Hayfaa等[25]研究表明，从肉豆蔻种子中提取出的生物碱类具有止痛功能，并且毒性较小。

肉豆蔻挥发油能够抑制环氧合酶(COX-2)表达和血液中P物质浓度，从而减缓注射完全弗氏佐剂CFA导致的肿胀、机械性诱发痛、高温诱发痛[26]。

1.5对肝药酶的影响

研究表明，肉豆蔻对肝药酶具有抑制作用，能够抑制细胞色素P450酶(CYPs)的活性。Jeon等[27]通过人肝微粒体(HLMs)测试meso-二氢愈创木酸(MDGA)的代谢稳定性和对细胞色素P450抑制活性，同时通过药代动力学分析对比小鼠注射MDGA(5mg·kg-1)或口服(20mg·kg-1)的实验结果。分别以还原性辅酶Ⅱ(NADPH)、尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)、NADPH加UDPGA培养，MDGA在人肝微粒体和鼠肝微粒体的半衰期分别为25.41和22.74、0.39和0.20、0.28和0.22min。药动学研究中，由于被大量的尿苷二磷酸葡醛酸转移酶和细胞色素P450酶(CYPs)代谢，MDGA在血浆中迅速降少，生物活性也迅速降低。在CYP亚型中，MDGA能选择性竞争抑制CYP2E1活性，抑制常数(Ki)为13.1μmol·L-1。

Yang等[28]研究表明，肉豆蔻醚是一种机理型CYP1A2抑制剂，其代谢产物为醌类物质。Cocktail法显示，在5种人肝微粒体酶(CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP2C19)中，肉豆蔻醚能显著抑制CYP1A2的活性。在肉豆蔻醚的作用下，CYP1A2的IC50增加到原先的3.21倍，当减少谷胱甘肽时，对CYP1A2的抑制消失，表明肉豆蔻醚是一种机理型CYP1A2抑制剂。

1.6保肝

Song等[29]发现，从肉豆蔻种子中提取出的木酯素nectandrin B(11)，能通过细胞外调节蛋白激酶ERK磷酰化和依赖AMPK(AMP依赖的蛋白激酶)抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)活性，从而激活Nrf2/ARE通道，保护肝脏细胞的过氧化伤害。实验显示，nectandrin B能预防HepG2细胞和老鼠肝细胞被三叔丁基过氧化氢诱导的凋亡，同时减少活性氧簇(ROS)，恢复被消耗的谷胱甘肽。实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)和免疫印迹法分析显示，一种谷胱甘肽合成酶(谷氨酸-半胱氨酸连接酶)被nectandrin B激活。而谷胱甘肽具有直接抗氧化作用。转录因子-E2-相关因子-2(Nrf2)在肝细胞中能调节基因，影响抗氧化酶生成。荧光素酶活性显示，nectandrin B能增强Nrf2的活性。有趣的是，Nrf2对Nrf2特殊小干扰RNA (siRNA)的利用很低时，nectandrin B也会失去对肝细胞的抗氧化保护。Nectandrin B也能通过调节AMPK磷酰化来抑制GSK-3β活性，进而促进ERK的活性。过量的MEK1(MAPK/ERK激酶)、AMPKα或游离的GSK-3β能减弱Nectandrin B对NQO1-ARE-luciferase的活化。提示Nectandrin B激活Nrf2/ARE通道涉及ERK和AMPK-GSK-3β。同样，Nectandrin B对细胞的保护和对谷胱甘肽的恢复也能被过量的MEK1和游离的GSK-3β所抵消。

1.7中枢神经活性

1.7.1抗帕金森 研究发现，用干扰素-γ联合脂多糖(LPS)对中脑脑片进行治疗会引起大量多巴胺能神经元的减少，以及NO的合成增加。当应用肉豆蔻提取出的木脂素macelignan(12)(10 μmol·L-1)联合LPS却能阻止多巴胺能神经元的损失，而且没有影响NO相关的含量。另一方面，macelignan能够促进精氨酸酶-1在中脑脑片的表达。另外，macelignan对神经元的保护作用能被精氨酸抑制剂N ω -hydroxy-nor- l -arginine和过氧化酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)拮抗剂GW9662所拮抗。总之，macelignan主要是依赖精胺酸酶途径激活PPARγ，保护多巴胺能神经元，并且不干扰NO代谢[30]。

1.7.2 抗抑郁 肉豆蔻挥发油对小鼠行为绝望模型具有明显的抗抑郁作用，其抗抑郁机制可能与提高小鼠脑内5-HT的含量有关；并且对慢性不可预知应激模型大鼠具有明显的抗抑郁作用，其抗抑郁机制可能与提高大鼠脑内5-HT、DA的含量有关，也可能与降低大鼠脑内单胺氧化酶的活性有关[31]。

1.8血液系统药理学活性

1.8.1抗血小板聚集 Kang等[32]从肉豆蔻中提取出的一种木酯素类化合物erythro-(7S，8R)-7-acetoxy-3，4，3′，5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan(EATN)(13)。发现EATN呈浓度依赖性地抑制凝血酶和血小板聚集诱导的血小板活化因子(PAF)，并且不损伤血小板，对两者的IC50分别为(3.2±0.4)和(3.4±0.3)μmol·L-1。然而，对于花生四烯酸诱导的血小板聚集却需要很高的EATN浓度。EATN还能抑制5-羟色胺和三磷酸腺苷ATP释放、凝血噁烷形成所诱导的凝血酶活性。此外，在凝血酶激活时，EATN还能增加磷酸腺苷AMP的浓度，减少细胞内Ca2+的交换。Kang等[32]猜测，EATN抑制血小板聚集的机制可能是通过影响某些信号通路，从而增加环磷酸腺苷cAMP浓度，然后抑制细胞内Ca2+的交换，而不是直接抑制凝血酶活性和血小板活化因子PAF对其受体的活性。

1.8.2 促红细胞生成 肉豆蔻醇溶液提取物能显著增加甲状腺素浓度，减少血清铁含量及总铁结合力。长期服用能显著促进小鼠红细胞和血小板的生成。对铁蛋白、白细胞无影响，肝酶活性、尿素氮、血肌酐浓度在实验阶段并没有增加。结果表明，肉豆蔻醇溶液提取物有望作为贫血、血小板缺乏、甲状腺功能减退等疾病的治疗药，并且对肝肾无副作用[33]。

1.9抗心律失常

肉豆蔻挥发油可明显减慢心率，延长Q-T间期(n=8，P<0.005)；拮抗肾上腺素诱发的心律失常(n=8，P<0.05)。肉豆蔻挥发油抗大鼠心律失常机制可能通过负性频率、负性传导作用及增加冠脉流量起到保护心脏的作用。对大鼠离体心脏实验表明，肉豆蔻挥发油组与缺血再灌注组相比，心率、冠脉流量恢复良好，降低心肌丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶含量。肉豆蔻挥发油可促进缺血再灌注损伤心肌的恢复，起到保护心脏的作用[34-35]。

1.10免疫调节

Cao等[36]从干燥肉豆蔻种子中提取出6种木酯素类化合物，licarin B(14)，3′-methoxylicarin B(15)、myrisfrageal A(16)、isodihydrocainatidin(17)、dehydrodiisoeugenol(18)和myrisfrageal B(19)。实验表明，化合物14～19对小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7脂多糖的一氧化氮抑制活性IC50分别为53.6、48.7、76.0、36.0、33.6、45.0 μmol·L-1。而阳性对照组消炎痛和诱导性一氧化氮合酶抑制剂L-N6-(1-iminoethyl)-lysine的IC50为65.3、27.1 μmol·L-1。另外，实时RT-PCR监测显示，化合物16、18、19呈剂量依赖性地抑制内毒素脂多糖LPS所诱导的RAW 264.7 细胞iNOS mRNA表达。化合物16、18、19可能通过抑制iNOS mRNA表达而阻止NO的过量产生。

图1 肉豆蔻中活性化合物的结构式

1.11抗痉挛

Shamkuwar等[37]发现，肉豆蔻水提物能够对抗肠道痉挛，可能是通过M胆碱受体和组胺受体，而不是烟碱受体。实验显示，分别用乙酰胆碱、烟碱、组胺诱导豚鼠的离体回肠收缩，肉豆蔻水提物进行治疗，发现肉豆蔻水提物能够松弛豚鼠的离体回肠，减缓乙酰胆碱和组胺诱导的收缩，但是对烟碱所诱发的肠收缩无效。

1.12降血脂血糖

肉豆蔻中含有某些抗氧化活性成分，调整血脂代谢来预防心血管疾病。家兔连续喂养肉豆蔻果肉水提物14周后，能明显降低家兔体内总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDC-c)和丙二醛(MDA)[38]含量。Hassanen等[39]发现，肉豆蔻和肉豆蔻挥发油能显著降低小鼠血糖水平，改善病变组织、心、肝、肾的高血脂症状。

降低餐后血糖是治疗2型糖尿病一种有效的手段，人胰腺α-淀粉酶抑制剂能有效地减少淀粉水解，而降低餐后血糖。Dineshkumar B等[40]分别用石油醚、丙酮、乙醇提取肉豆蔻种子，并对各提取物进行化合物鉴定和活性研究，发现乙醇提取液主要含有生物碱类、鞣酸类和黄酮类物质，并且乙醇提取液对人胰腺α-淀粉酶抑制活性IC50=70.39μg·mL-1。而标准药物阿卡波糖的IC50=83.17μg·mL-1。因此肉豆蔻降血糖机制可能为抑制人胰腺α-淀粉酶，减少淀粉水解而降低血糖。提示肉豆蔻中的生物碱、鞣酸和黄酮是抑制人胰腺α-淀粉酶主要活性物质。

1.13其他药理作用

Oseni等[41]发现，肉豆蔻水提取物能缓解溴酸钾对肾脏的毒性，起到对肾脏的保护作用。据报道，肉豆蔻还具有止泻、杀虫、防辐射等功能[2]。

2 毒性研究

小鼠灌胃给予肉豆蔻挥发油的半数致死量LD50为7.67g生药·kg-1，大多数中毒小鼠做环形运动，呼吸急促，步态蹒跚。死亡大多发生于给药后4h内，雌性和雄性小鼠死亡率无明显差异[42]；小鼠灌胃给予肉豆蔻提取出的生物碱的LD50为5.1g·kg-1。当给予4g·kg-1时，小鼠出现活动减退，步态蹒跚，头晕等现象[25]。

3 展望

肉豆蔻药理作用非常广泛，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、抗痉挛、抗抑郁、保肝、降血糖血脂等，并且不断还有新的药理作用被发现。现阶段，肉豆蔻活性成分主要为挥发油和木脂素类化合物，但很多药理活性的研究还停留肉豆蔻提取物上，尚未进行单体活性成分的药理研究。并且其药理活性也没有进行系统及广泛的临床研究。因此，继续深入开展对肉豆蔻的研究有重要意义。

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ResearchprogressonpharmacologicalactivitiesofMyristicafragransHoutt.

MA Cun，XIAN Shaohua，XIANG Yu，LU Guoyang，LIANG Guoying，YANG Xionghui*

[Sinopharm Group Dezhong(Foshan)Pharmaceutical Gompany Limited ]

Myristicafragransis a famous spice and herb，which seed and mace can be used as medicine.M.fragranshas been shown to possess a spectrum of pharmacological activities，including anti-bacterial，anti-inflammatory，anti-oxidant，anti-cancer，hepatoprotective activities，anti-diabetes and lipid lowering.This review summarizes the current research on the biological effects ofM.fragransto provide for further research and development.

Myristicafragrans；pharmacological activities；research progress

] 杨雄辉，制药高级工程师；Tel：(0757)88333900，E-mail:3364803@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.8.030

2016-11-24)

*[