食管癌抗肿瘤免疫药物治疗值得期待

潘锋

2017年7月8日，“第十一届中国肿瘤内科大会（CSMO）暨第六届中国肿瘤医师大会”在北京举行。CSMO大会从2007年开始举办，到今年已经走过了11年的历程。大会见证了中国肿瘤内科的发展和抗肿瘤药物的临床研究所取得的诸多进展。CSMO大会具有鲜明的特点，本次大会除了传统肿瘤治疗及相关诊断领域的学术交流以外，更重要的是与会专家、学者紧跟新的免疫治疗研究等国际前沿，分享新经验、新成果，共同推动我国肿瘤内科研究和诊断治疗水平的不断进步。

此次会议结束后，本刊记者就食管癌肿瘤免疫等相关问题，采访了天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任巴一教授。

免疫系统在肿瘤发生发展中

起着重要作用

巴一教授首先介绍说，免疫治疗是继手术、化疗、放疗等肿瘤传统治疗方法之后新兴的肿瘤治疗方法，肿瘤疫苗、免疫监测点抑制性单克隆抗体、基因修饰的T淋巴细胞等，已经在多项临床应用中取得了令人鼓舞的结果，免疫治疗也由此成为当前肿瘤治疗发展最快和最有希望取得突破的领域。

巴一教授接着介绍说，近年来国内外大量研究表明，免疫系统在肿瘤的发生发展中起着重要作用。免疫编辑在肿瘤发展过程中分为三个阶段：清除、平衡、逃逸。在免疫清除阶段，固有免疫与适应性免疫系统同时发挥作用来杀伤肿瘤细胞，此时临床上很难观察到肿瘤的发生。如果此阶段得以完成，肿瘤细胞可被完全清除，宿主也会免于罹患肿瘤的命运。但在该阶段常会有少数变异的肿瘤细胞存活，并进入到免疫平衡阶段。免疫平衡阶段在肿瘤免疫编辑过程中最为漫长，甚至有的会持续至宿主死亡。在该阶段中，仅有适应性免疫的参与，而NK细胞及其他参与固有免疫识别、杀伤等作用的细胞或因子并未参与其中。T细胞、IL-2、IFN-γ等均被证实在此阶段中使肿瘤细胞维持在一种功能性休眠状态，这种状态被认为是生长因子与残存细胞的免疫力所致杀伤作用之间博弈的结果。在这种自然选择的压力下，残存的肿瘤细胞极有可能获得免疫逃逸的变异，此时肿瘤细胞则进入免疫逃逸阶段。

在免疫逃逸阶段中，变异的肿瘤细胞或不被适应性免疫系统侦查，或对免疫效应机制不敏感，或在肿瘤微环境中诱导出抑制免疫力（如Treg细胞）的状态。除此以外，具备免疫逃逸功能的这些肿瘤细胞还可以诱导产生生长因子（如VEGF、TGF-β等），此后，肿瘤细胞迅速增殖并最终为临床所诊断。在免疫逃逸阶段，肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子或聚集抑制性免疫细胞形成肿瘤细胞生长的微环境，干扰和阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。在这些抑制性细胞或因子中，尤其是以PD-1/PD-L1（PD-L2）通路最为引人注目。PD-1/PD-L1通路是在肿瘤微环境中通过诱导已活化的T细胞凋亡来达到免疫耐受效果。

巴一教授解释说，PD-1主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞表面，而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞中，两者的结合可使已活化的T细胞转变为无反应型T细胞，体内试验发现肿瘤细胞的PD-L1高表达可促使识别肿瘤特异性抗原的T细胞大量凋亡，这与另一免疫检查点CTLA-4作用机制不同。CTLA-4通过与第二共刺激因子CD28的拮抗作用来使T细胞的活化受到抑制，而PD-1/PD-L1通路则作用于已活化T细胞的杀伤阶段，这也成为两者联合治疗的理论基础。近年来，大量的临床前试验（动物试验或细胞学试验）均证实，通过截断PD-1/PD-L1通路可抑制消化道肿瘤的生长，这使医学界对PD-1/PD-L1抑制剂在消化道肿瘤治疗中的应用充满期待。

免疫抑制剂疗效引人注目

巴一教授说，近年来免疫治疗成为肿瘤治疗的最大进展之一。有研究表明，在实体瘤中，PD-L1蛋白的表达较正常组织明显升高。在肺癌组织中，有研究发现PD-L1蛋白的阳性表达率可达36%，且其高表达预示着较差的预后，而在消化道肿瘤中也发现了类似结果。既往多项研究分别应用免疫组化方法对胃癌患者中PD-L1蛋白的表达进行检测，发现PD-L1蛋白的阳性表达率为42.16%至65%，而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表达极其罕见，且这些研究对PD-L1蛋白与其他临床病理参数的分析显示，PD-L1蛋白高表达与较深的肿瘤浸润程度及较差的预后相关，在结直肠癌中也发现了类似的结果。结直肠癌中PD-L1蛋白表达的研究发现，其PD-L1的阳性率为44.76%至55.14%，而其与肿瘤浸润深度、肿瘤分期及预后也成负相关。

近年来，新一代的细胞免疫治疗和检查点免疫靶向单抗治疗不断取得进展。PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤中的疗效引人注目。Checkmate-063研究证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中二线治疗中的疗效显著，且被FDA批准用于临床；KEYNOTE-012研究也證实了PD-1/PD-L1抑制剂在PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者中的显著疗效。Pembrolizumab（MK-3475）是人源化抗PD-1单克隆抗体，由于其在肺癌中疗效突出，美国FDA已批准其应用于非小细胞肺癌及黑色素瘤的治疗。

肿瘤免疫治疗也是本届CSMO大会热议的话题之一。南方医科大学肿瘤中心罗荣城教授在会议上介绍了肿瘤免疫治疗的新进展。在肿瘤的发生发展过程中，免疫检测点成为免疫逃逸的主要原因之一。目前研究最广泛的肿瘤免疫检测点是CTLA-4和PD-1，两种受体的激活都会引起免疫反应的下调和抑制。抗CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗，通过抑制CTLA-1和PD-1信号转导，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1对效应T细胞的活性和增殖抑制，从而激活肿瘤患者体内的免疫效应细胞的抗肿瘤应答。2014年FDA批准Nivolumab（抗PD-1）可用于治疗对其他药物没有应答的、不可切除的或转移性黑色素瘤患者。2016年FDA又批准Atezolizumab（抗PD-1）用于NSCLC。多个病例报道结果令人看到了免疫检测点抑制剂在抗肿瘤治疗领域的巨大潜力。2015年4月，《新英格兰医学杂志》发表了一位晚期恶性黑色素瘤患者使用CTLA-4联合PD-1治疗的奇迹。用药3周后，患者乳房下面严重溃烂的肿瘤就消失了，仅留下一个空洞。2015年8月，90岁的美国前总统卡特被诊断患有恶性黑色素瘤并发生了脑转移，治疗团队给他用了“手术+放疗+免疫治疗（PD-1）”后，肿瘤奇迹般地消失了。研究表明，恶性黑色素瘤基因突变率很高，除了早期根治手术外，放疗、化疗的疗效都十分有限，但免疫治疗却非常有效。2016年的最新临床数据显示，PD-1单抗能使晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从16.6%提高到34%。除了在恶性黑色素瘤治疗中取得肯定的疗效之外，免疫治疗对其他多种晚期肿瘤也相继取得了振奋人心的效果。endprint

巴一教授说，目前虽然仍有许多肿瘤患者对免疫治疗没有反应或疗效不佳，但PD-1/PD-L1抑制剂为包括食管癌在内的整体肿瘤的治疗提供了一种新思路，越来越多的数据证实其在恶性肿瘤中疗效显著，具有较好的应用前景。

探索食管癌免疫治疗新途径

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率与致死率均较高。近年来，针对食管鳞癌的治疗进展较为缓慢，手术、放疗、化疗仍是主要治疗方式，但预后仍不理想，5年生存率仅20%左右，新的治疗方式的探索成为改善其预后的关键。

巴一教授说，虽然PD-1/PD-L1抑制剂在食管癌中的临床疗效备受期待，但目前关于食管鳞癌中PD-L1蛋白表达的研究较少，而且关于PD-L1蛋白在食管鳞癌中的临床价值仍不明确。

采访中巴一教授还介绍说，天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科是国内较早成立的肿瘤病种专业化科室，专注于消化系统肿瘤的临床治疗与研究。科室专长为食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝脏及胆道系统肿瘤、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤，难治性消化系统肿瘤的诊断与药物治疗、综合治疗及个体化治疗，其治疗水平居于国内领先地位，是国内知名的消化道肿瘤专业团队。

巴一教授还介绍了该院消化肿瘤内科近年来有关食管癌免疫治疗的相关研究情况。他们对200多例食管鳞癌患者肿瘤组织内的PD-L1蛋白表达及CD8+T细胞、PD-1+T细胞浸润程度进行了测定，发现在食管鳞癌中有一定比例的患者既存在PD-L1蛋白表达阳性，又存在大量淋巴细胞浸润。在PD-L1蛋白与其他临床病理参数之间的关系分析中，他们发现PD-L1蛋白表达情况与CD8+T细胞、PD-1+T细胞浸润程度相关，而与性别、TNM分期、肿瘤分化程度、肿瘤位置等临床参数无显著相关性。在生存分析中，PD-L1蛋白表达情况为食管鳞癌患者的独立预后因子，其高表达往往预示着预后较差。结合目前关于PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测指标的研究，推测PD-1/PD-L1抑制剂联合同步放化疗可能成为食管鳞癌的一种新的治疗方式，同时因为放化疗后患者PD-L1阳性率明显升高。对于既往接受过放化疗的患者，不能单独依靠初始治疗前所取组织中的PD-L1蛋白表达情况作为治疗依据，此时应建议其再次活检，以指导进一步的治疗及判斷预后。

巴一教授认为，免疫治疗的效果预测给现今的肿瘤评价手段提出了新的挑战，从理论上而言，PD-1/PD-L1抑制剂起效需要两个条件：一是肿瘤的异常基因需要引起免疫系统激活，活化大量效应性T细胞；二是这些效应性T细胞由于受到PD-1/PD-L1通路的抑制而不能杀伤肿瘤细胞。因此可见，除了PD-L1的表达，肿瘤浸润淋巴细胞也同样重要。CD8+T细胞属细胞毒性T细胞，在肿瘤免疫过程中起着直接杀伤肿瘤细胞的作用，CD4+辅助T细胞（Th细胞）则负责分泌多种细胞因子调节免疫反应，Th1淋巴细胞可活化细胞毒性T细胞，而Th2淋巴细胞则负责激活体液免疫，调节性T细胞则通过细胞间的直接作用或释放TGF-β或FoxP3等细胞因子来抑制免疫反应。目前亦有研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的疗效与这些免疫因子相关。

此外，放疗与化疗目前仍是食管鳞癌的重要治疗手段。相关研究表明，放化疗不仅对肿瘤细胞有直接杀伤作用，而且对肿瘤组织中的PD-L1蛋白的表达及肿瘤浸润淋巴细胞的浸润也会产生一定影响。在一项动物实验中，放疗可导致远处未接受放疗肿瘤组织的退缩，进一步分析发现未接受放疗的肿瘤组织中产生了包括CD8+T细胞在内的大量淋巴细胞的浸润；而Nature上刊登的一项动物实验显示，放疗可引起肿瘤组织中PD-L1蛋白及CD8+T 细胞表达的明显上调，而此时联合PD-1/PD-L1抑制剂的治疗也能取得更佳的疗效。目前亦有少量研究在人肿瘤组织中证实，放化疗会对免疫因子或免疫细胞的表达产生影响。PD-1主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞表面，而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞，两者相结合可诱导已活化的杀伤性T细胞凋亡、降解，从而达到保护肿瘤免受免疫系统的杀伤，因此肿瘤浸润淋巴细胞在免疫反应过程中也极其重要。KEYNOTE-028则是一项针对pembrolizumab的Ⅰb期临床试验，此实验从90例标准治疗失败后食管癌患者中筛选出PD-L1+患者37例，最后有23例患者接受了pembrolizumab治疗（10 mg/m2，每两周1次，持续2年或疾病进展），这其中16例为鳞癌、4例为腺癌、1例为黏液腺癌。最终结果显示，在7.1个月的中位随访时间中，客观缓解率（ORR）可达30%（23例患者中PR7例，无CR）；其中17例食管鳞癌患者中，5例患者最佳疗效达到PR；5例腺癌患者中，2例达到PR。不良反应方面，大约有66%的患者在治疗过程中发生不良反应，只有约14%的患者发生3～4级不良反应，包括肺炎、乏力、呕吐、腹泻、甲状腺功能减退、转氨酶与碱性磷酸酶升高等，试验过程中未见治疗相关死亡的发生。总体来说，可以看到PD-1/PD-L1抑制剂在食管癌的二线治疗中疗效较为显著（二线含紫杉类及伊立替康等化疗的ORR维持在15%左右），其不良反应的发生均在可接受范围内。

巴一教授指出，目前的PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中仍存在一些困惑，可能受益人群的筛选及非受益人群的转化治疗亦是目前研究热点之一；而在治疗过程中的疗效评价是否沿用Recist等常用实体肿瘤疗效评价标准也存在争议，因为在研究中发现，一部分患者影像学的进展实质上系大量淋巴细胞浸润的结果（称为“假性进展”）。专家认为，从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的患者仍可使用该药物，但目前亟需免疫治疗的评价标准。巴一教授表示，根据患者不同的分子类型选择靶向药物将是今后的治疗趋势，PD-L1状态与治疗及患者预后明显相关，免疫药物疗效值得期待；通过相关临床研究，PD-1/PD-L1抑制剂也将会成为食管癌治疗模式中不可或缺的一环。

专家简介

巴一，女，教授，主任医师，博士生导师。现任天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任，兼任中国抗癌协会学术部副部长、中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员、中国医师协会肿瘤分会副会长、肿瘤营养与支持治疗专业委员会候任主任委员、卫生部大肠癌临床路径制定专家、CSCO原发性胃癌诊疗指南专家组成员。主要研究方向为消化系统恶性肿瘤的基础与临床研究。曾获教育部新世纪人才、天津市青年科技奖、天津市科技进步二等奖及天津市131人才称号。endprint