巨细胞病毒感染患儿的听力特点分析及临床随访

章虎，徐志伟，陈迎迎，叶万定，陈益平，李昌崇

巨细胞病毒感染患儿的听力特点分析及临床随访

章虎1，徐志伟1，陈迎迎2，叶万定1，陈益平1，李昌崇3

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 浙江 温州 325027，1.儿童感染科；2.临床听力检测中心；3.儿童呼吸科）

目的：探讨巨细胞病毒（HCMV）感染后脑干诱发电位（ABR）的变化，并对听力异常患儿随访，以期为临床诊治提供参考。方法：收集温州医科大学附属第二医院育英儿童医院于2013年至2014年拟诊HCMV感染的住院患儿158例。回顾性分析HCMV感染患儿ABR特点，对听力异常患儿进行门诊随访，间隔3～6个月复查ABR。结果：初次ABR检查，听力正常120例，听力异常38例（55耳），其中轻度异常42耳（占76%），中度异常7耳（占12.7%），重度异常3耳（占5.5%），极重度异常3耳（占5.5%）。按照月龄分成3组，分别为≤3个月组、3～6个月组、≥6个月组，3组患儿听力损害率比较差异有统计学意义（χ2=7.830，P=0.020）。3组间两两比较，3～6个月组听力损害高于≤3个月组，差异有统计学意义（χ2=5.725，P=0.017）。听力正常的HCMV感染患儿的I、III、V波峰尖潜伏期较正常儿童参考值均有延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。针对38例（55耳）听力异常患儿进行随访，复查ABR示听力持续异常5例（7耳），有3耳为感音神经性耳聋。有2例为症状性HCMV感染，听力为双侧异常；有3例为非症状性HCMV感染，听力为单侧异常。结论：HCMV感染可能导致患儿听力损害，以轻度损害为主，严重时出现感音神经性耳聋，不同月龄患儿听力损害发生率不尽相同。听力损害具有可逆性，不论初次听力检查正常与否，都建议长期听力随访。

巨细胞病毒；听力；随访；感音神经性耳聋

人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染是一个世界性问题，不同国家人群的巨细胞病毒血清抗体阳性率不一。相对而言，巨细胞病毒感染在发展中国家多见。有研究显示，HCMV在发达国家的婴儿感染率相对较低（西欧40%～70%，美国50%～60%），而在发展中国家高达90%（如印度、巴西）[1]。近些年国内外学者开始关注HCMV导致 的听力损害，原因是部分听力损害可为感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss，SNHL）[2]。在中国，对HCMV感染导致听力损害的发病率报道较多[3]，但对不同年龄段听力损害的特点及长期随访报道则相对较少。本研究回顾性分析感染HCMV后患儿听力特点，并对听力异常患儿进行随访，以期为临床诊治提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 收集我院于2013年至2014年拟诊HCMV感染的住院患儿158例。纳入标准：参考《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》[4]。排除标准：合并弓形体、风疹病毒、单纯疱疹病毒、嗜肝病毒、梅毒感染，排除家族性耳聋病史、中耳疾病史、耳毒性药物使用史，并除外新生儿窒息及机械通气病史患儿。158例HCMV感染患儿中男96例（占60.8%），女62例（占39.2%），男女比为1.5:1。中位年龄2.5（1.0，31.0）个月。按照月龄分成3组，其中≤3个月组122例（占77.2%），3～6个月组15例（占9.5%），≥6个月组21例（占13.3%）。发病时间上，春季43例（占27.2%），夏季22例（占13.9%），秋季46例（占29.1%），冬季47例（占29.7%）。黄疸、肝功能损害129例，肝脾肿大39例，白陶土便7例，纳差64例，呕吐32例，腹泻61例，皮肤出血点14例，脐疝24例，斜疝5例。颅脑异常16例，MRI主要表现为蛛网膜下腔、侧脑室增宽。心脏异常24例，B超主要表现为房间隔缺损12例、室间隔缺损4例、瓣膜返流5例。根据黄疸、肝功能损害等指标，将HCMV感染患儿分成2组，HCMV肝炎组129例，HCMV非肝炎组29例。采用以更昔洛韦为主的综合治疗[4]，合并肝炎患儿，辅以保肝、降酶治疗。共120例患儿使用更昔洛韦治 疗，≤3个月组94例，3～6月组10例，≥6个月组16例。本研究经本院伦理委员会批准，所有患儿的监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 听力研究流程：158例研究对象均进行第一次脑干诱发电位（auditory brainstem respons， ABR）检测，记录双耳主要波（I、III、V波）的反应阈、潜伏期（peak latency，PL）、峰间期（interpeak latency，IPL）。听力异常者，根据V波反应阈值进行听力损失程度分级，并间隔3～6个月门诊随访，复查ABR。随访终点为听力损害恢复正常；若听力持续异常，则继续随访至3周岁。听力持续异常者，研究其临床表现与听力特点。听力研究流程见图1。

图1 听力研究流程图

1.2.2 ABR检测：患儿在药物睡眠状态下（10%水合氯醛灌肠或鲁米那针肌注），在隔声电蔽室内接受检测。应用美国GSI公司的Audra诱发电位仪进行ABR检测，采用交替极性短声（click），脉宽0.1 ms， 刺激声起始强度（正常听力级）80 dB nHL，刺激重复率33.1次/s，分析时间15 ms，带通滤波150～3 000 Hz，叠加次数2 048次。前额为记录电极，声刺激侧耳垂为参考电极，眉间为接地电极，极间阻抗＜5 kΩ。

以V波反应阈值≤30 dB nHL作为2～4 kHz范围听力正常的标准[5]。按ABR V波反应阈值进行听力损失程度分级，听力损失程度按以下标准进行分级：31～50 dB nHL为轻度异常，51～70 dB nHL为中度异常，71～90 dB nHL为重度异常，＞90 dB nHL为极重度异常[6]。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料若呈正态分布以±s表示，若呈非正态分布以中位数（最小值，最大值）表示；计数资料以例数或百分率表示。计量资料采用单样本 t检验，计数资料采用卡方检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ABR V波反应阈结果 初次ABR检查，158例（316耳）中，听力正常120例（240耳），听力异常38例（76耳），其中21耳正常，有55耳（占17.4%，55/316，95%CI：12.2%～22.6%）存在听力异常。轻度异常42耳（占76%，42/55），中度异常7耳（占12.7%，7/55），重度异常3耳（占5.5%，3/55），极重度异常3耳（占5.5%，3/55）。

2.2 不同月龄V波反应阈的差别 3组不同月龄患儿都存在听力损害，3组的听力异常率比较，差异有统计学意义（χ2=7.830，P=0.020），见表1。3组间两两比较，3～6个月组患儿与≤3个月组患儿听力异常率比较，差异有统计学意义（χ2=5.725，P= 0.017），3～6个月组患儿与≥6个月组患儿听力异常率比较，差异无统计学意义（Fisher精确检验，P=0.071）。≤3个月组患儿与≥6个月组患儿听力异常率比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P= 1.000）。

表1 不同月龄组患儿的听力比较[ n（%）]

2.3 HCMV肝炎组与HCMV非肝炎组的听力比较 HCMV肝炎组和HCMV非肝炎组患儿听力异常率比较，差异无统计学意义（χ2=3.746，P=0.053），见表 2。

表2 HCMV肝炎组与非肝炎组患儿听力比较[ n（%）]

2.4 听力正常的HCMV感染患儿的I、III、V波PL与正 常儿童参考值[7]比较 158例（316耳）HCMV感染患儿，有261耳听力正常，分别测算其I、III、V波峰PL并逐个与正常儿童I、III、V波峰PL比较，HCMV感染患儿的PL均有延长，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 听力正常的HCMV感染患儿的I、III、V波PL与正常儿童参考值比较（±s）

表3 听力正常的HCMV感染患儿的I、III、V波PL与正常儿童参考值比较（±s）

组别I波（左）I波（右）III波（左）III波（右）V波（左）V波（右）正常参考值1.630±0.1401.630±0.1403.910±0.1703.910±0.1705.740±0.2005.740±0.200 HCMV感染患儿1.719±0.2661.711±0.2344.546±0.3524.454±0.4406.626±0.4206.586±0.402 t 3.1833.2282.54111.53820.00619.628 P 0.0020.0020.013＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.5 听力异常患儿随访结果 针对第一次ABR检测听力异常的38例（55耳）患儿，进行随访。失访18例（25耳），成功随访20例（30耳），中位随访时间16.50（7.25，26.25）个月，随访至3周岁的有6例。其中听力恢复正常15例（23耳），持续异常5例（7耳）（占2.2%，7/316，95%CI：0.2%～4.3%），共有3耳为SNHL。对这5例（7耳）继续跟踪随访，并研究其听力特点及临床表现。有2例为症状性HCMV感染，临床特点为发病年龄均小于1个月，均有纳差表现，听力特点为双侧异常（2耳中度异常，2耳轻度异常）。其中1例患儿初次ABR检测为2耳听力轻度异常，后期持续随访时多次ABR检测均显示为2耳中度异常，且在3周岁时存在语言辨别率明显下降，讲话口齿不清的表现。另有3例为非症状性HCMV感染，发病年龄均大于3个月，听力为单侧异常（1耳中度异常，2耳轻度异常）。其中1例患儿（1耳中度异常）有语言发育异常。听力随访结果见图1。

3 讨论

HCMV感染可导致多系统、多脏器损害，其中听力损害不容忽视。HCMV感染所致的听力损害具体 机制可能是HCMV系细胞毒性病毒，其靶组织为血管内皮细胞，外周血单核细胞通过与感染的内皮细胞接触，即可将病毒传播到远处的内皮细胞床，到达内耳、第VIII对脑神经及前庭等部位，因此引起广泛性听力损伤，从而出现SNHL。HCMV感染导致的听力损失范围广，包括耳蜗及听觉通路的病变[8]。GROSSE等[9]认为，先天性HCMV感染的儿童，听力以轻度损害多见，但仍有14%的听力损害会严重到SNHL程度。本研究对158例HCMV感染的患儿进行听力检查，发现55耳（占17.4%）存在异常，以轻度损害（占76%）多见。但中重度、极重度异常也不少见，此类患儿最有可能进展至SNHL，3岁后出现不可逆改变，从而影响语言、智力的发育。而及早对儿童，尤其是新生儿进行ABR检查，则能早期发现高危儿听力异常状态，对后期的语言恢复、智力发育有帮助[10]。

不同月龄患儿均有听力损害发生，其发生率不尽相同。本研究显示，4～5个月组患儿听力异常率较高。CANNON等[11]认为，新生儿具有更高的HCMV载 量，意味着更高的概率发生听力损害甚至SNHL。有研 究显示，有25%～50%有症状性的先天性HCMV感染患 儿和15%无症状患儿于出生时就出现听力损害[12]。FOULON等[13]认为，HCMV感染造成的听力损害，具有隐匿性、进展性的特点。结合国外报道及我们的研究结果，推测本研究中可能存在部分患儿为先天性HCMV感染，听力损害可能早期即存在，在后期住院过程中才被发现。所以本研究的局限性之处在于，假如拥有患儿刚出生时的听力筛查资料，然后再与HCMV感染后的听力资料进行比较，可能更有说服力。不同月龄患儿均有听力异常，除了与HCMV感染相关外，也有可能与脑干发育尚不成熟，神经纤维的同步化反应不成熟有关。随着月龄增大，中枢发育完善，听力会有改善。因此有必要对听力进行长期随访，从而排除生理性因素。另外，由于本研究样本量少，尚不能完全反映各年龄段听力异常率，在今后的研究中需要继续增加样本量。

针对HCMV致肝炎组与非肝炎组的分析显示，2组的听力异常率差异无统计学意义。因此，HCMV感染患儿，不论有无合并肝炎，都建议进行听力检查。

HCMV感染后听力正常患儿，也需要长期听力随访。本研究显示，HCMV感染后听力正常的耳朵（V波反应阈＜30 dB nHL），其I、III、V波潜伏期较正常儿童有延长，这意味着以后出现听力异常的概率明显增高。COHEN等[14]认为，早期的听力筛查往往发现不了HCMV导致的SNHL，先天性巨细胞感染患儿通常在27～33个月才能被诊断出听力障碍，听力损害更是在数年之后被发现。李霄等[15]也认为，即使近期BAEP检测正常者也有可能出现远期的听力损害，所有HCMV感染的新生儿都应该进行听力检测及长期的听力随诊。因此，即使早期ABR检测显示听力正常，但由于I、III、V波潜伏期较正常儿童延长，将来仍有可能出现听力损害，故而建议HCMV感染后听力正常儿童也需要长期听力随访。

HCMV感染造成的听力损害，具有可逆性的特点，表现为部分患儿的听力损害可以逐步恢复。本研究中针对初次检查听力异常的55耳随访发现，23耳听力恢复正常。推测原因可能是一旦发现HCMV感染，患儿能够早期、积极地接受以更昔洛韦为主的综合性治疗。本组研究中，有120例（占80.0%）患儿接受更昔洛韦治疗。国外研究也提示更昔洛韦对HCMV感染患儿听力损害的恢复有帮助，约84%患儿听力好转甚至恢复正常[16-17]。推测另一个原因可能是存在着听力保护基因。虽然目前有关于HCMV感染导致新生儿GJB2基因[18]、Connexin26基因[19]高突变进而出现听力损害的研究，但是仍然缺乏对促进听力恢复基因的研究。HCMV感染造成的听力损害，具有进展性的特点，表现为初次听力检查异常患儿，在后期随访中听力损害进一步加重，或者初次听力检查正常却在后期随访中发现听力损害。GROSSE等[9]认为，3%～5%的SNHL会从双侧中度进展至双侧极重度。FOULON等[13]认为，HCMV感染致听力损害中，有22%会合并SNHL，有11%会出现进展性听力损害。本研究也有2例（3耳）初次听力检查为轻度异常，后期随访中进展至SHHL。

综上，HCMV感染可导致患儿听力损害，以V波反应阈值轻度损害为主，但也可出现中重度、极重度的听力损害。HCMV感染患儿，3～6个月组听力异常率最高。HCMV感染患儿，听力损害可能具有可逆性的特点，不论初次听力检查正常与否，都需要长期听力随访。HCMV感染患儿，不论有无合并肝炎，都建议进行听力检查，明确有无听力损害。

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（本文编辑：贾建敏）

Analysis of hearing characteristics on children with cytomegalovirus infection and clinical follow-up

ZHANG Hu1, XU Zhiwei1, CHEN Yingying2, YE Wanding1, CHEN Yiping1, LI Changchong3.
1.Department of Pediatric Ιnfection, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Clinical Hearing Test Center, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 3.Department of Pediatric Respiratory, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To explore the difference of auditory brainstem response (ABR) after human cytomegalovirus (HCMV) infection, then follow-up the children with hearing loss, so as to provide theory basis for clinical diagnosis and treatment. Methods: One hundred fifty-eight hospitalized cases of children with HCMV infection were collected from 2013 to 2014 in the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University. All of the patients were performed by ABR testing. The children with hearing loss were followed up in out-patient, and underwent ABR testing once again about 3-6 months later. Results: In the first ABR tested 158 cases, there were 120 cases with normal hearing , and 38 cases (55 ears) with hearing loss, among whom 42 ears (76%) were mild abnormal, 7 ears (12.7%) were moderate abnormal, 3 ears (5.5%) were severe loss and 3 ears (5.5%) were profound loss. All of the children were divided into three groups according to the months of age, respectively for≤3 months, 3 to 6 months, ≥6 months comparison difference in three groups of children with hearing impairment was statistically significant (χ2=7.830, P=0.020). Compared two among three groups, the hearing impairment of 3 to 6 months group was higher than that of≤3 months group, and the difference was significant (χ2=5.725, P=0.017). The incubation period in normal hearing ear I, III, V wave pointed compared with normal children, the difference was statistically significant (P＜0.05). 38 cases (55 ears) of children who had hearing loss were followed up, and performed ABR testing again. Five cases (7 ears) of children had persistent anomalies on hearing loss, among whom 3 ears were sensorineural hearing loss. 2 cases of chil-dren, who had bilateral hearing loss, were symptomatic HCMV infection. Three cases of children, who had unilateral hearing impairment, were asymptomatic infection. Conclusion: HCMV infection may resulted in hearing impairment, they usually are mild injury, sometimes are sensorineural hearing loss. The incidence rate of hearing impairment among children with different months is different. Hearing impairment has the characteristics of reversibility, regardless of first hearing testing is normal or not, long-term follow-up and hearing testing are suggested.

cytomegalovirus; hearing; follow up; sensorineural hearing loss

R725.1

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.08.011

2017-01-09

温州市科技计划项目（Y20150127）。

章虎（1986-），男，浙江温州人，住院医师，在职硕士生。

李昌崇，主任医师，博士生导师，Email：wzlichch@21cn.com。