老年非小细胞肺癌ECOG评分、CYFRA21-1、NSE与外科手术预后关系

于亚波，丛占杰

老年非小细胞肺癌ECOG评分、CYFRA21-1、NSE与外科手术预后关系

于亚波1，丛占杰2

目的探讨老年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者相关病理及检验指标与外科手术预后的关系。方法208例NSCLC患者中男性120例、女性88例，平均(70.27±19.33)岁。收集患者一般病理资料及检查结果，并行统计学分析。结果NSCLC患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α在术前组和术后组相比，差异有统计学意义(P均<0.05)。单因素分析表明，NSCLC患者年龄、ASA分级、肿瘤大小、ECOG评分、病理类型、临床分期、淋巴结转移状态、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α与患者3、5年的生存率，差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果表明，ECOG评分≥2分(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)、临床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)、淋巴结转移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)、CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影响NSCLC患者手术预后的独立危险因素。结论血清CYFRA21-1、NSE及ECOG在NSCLC外科手术治疗预后的预测中起重要作用，且术后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指标的监测，有助于预后进展的评判。

肺肿瘤；非小细胞肺癌；老年；实验室检测指标；预后

肺癌是发病率和病死率增长速度最快的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占80%，全球每年新增病例达120万[1-2]。2001年全球NSCLC死亡人数超过100万，NSCLC已成为癌症相关死亡的首要原因[3]。随着分子生物学和免疫学的不断发展，血清肿瘤标志物在肿瘤的普查、诊断、预后判断、转归、评价疗效和随诊等占据越来越重要的位置[4]。目前，国内外对于其与老年NSCLC患者外科手术治疗预后的关系报道较少。本文着重探讨NSCLC临床病理特征及血清CRP、CA125、CEA、CYFRA21-1、NSE等相关实验室检测指标，在外科手术治疗中的预后价值。

1 材料与方法

1.1临床资料选取吉林省肿瘤医院2010年5月～2013年5月收治的NSCLC手术患者208例作为分析对象，平均年龄(70.27±19.33)岁，男性120例，女性88例。入组患者病理资料中均有pTNM分期(国际肺癌研究协会肺癌分期标准[5])和术后病理类型(2004年WHO肺癌组织学分型标准[6])。患者均经病理学或细胞学检查确诊，腺癌98例、鳞癌86例、大细胞癌18例及腺鳞癌6例。患者均签署知情同意书，并经长春大学医院医学伦理学委员会批准通过。

1.2方法收集患者入院时的临床资料，手术前血液样本的采集为首次入院后于清晨抽取静脉血5 mL，EDTA抗凝，2 500 r/min离心10 min，-20 ℃保存，及时送检验科完成相关指标的检查；手术后血液样本的采集为患者术后1～3个月内采血，方法同上。采用美国贝克曼库尔特公司DXC800全自动化学发光仪检测患者血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE水平。SCC-Ag和VEGFR-2的 ELISA试剂盒均购自Introvigen公司，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。血清TGF-α测定试剂盒由中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.3判断标准详细记录患者性别、年龄、BMI、ASA分级、肿瘤大小、ECOG评分、病理类型、病理分期、淋巴结转移状态及血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α水平。各指标阳性界值分别为CYFRA21-1 3.5 ng/mL、CEA 5 ng/mL、CRP 15 mg/L、CA125 15 U/mL、NSE 15 ng/mL、SCC-Ag 1.5 μg/L、VEGFR-2 5 g/mL、TGF-α 6.5 ng/mL。

1.4随访随访从手术之日开始计算，失访、死亡或在随访截止时仍存活者视为截尾数据，详细记录患者的不良事件和死亡例数。

1.5统计学分析采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料组间比较采用t检验分析，两组以上计量资料组间比较采用方差分析，计数资料的比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic模型回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1术前和术后相关实验室检测指标比较比较手术前后患者的实验室检测指标，术前和术后患者相关检测指标均经正态性分析满足正态分布。经t检验统计结果表明，术前组和术后组患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α，差异有统计学意义(P均<0.05)。术前组和术后组患者的VEGFR-2，差异无统计学意义(P均>0.05，表1)。

表1 术前、术后相关实验室检测指标比较

2.2NSCLC临床病理特征、实验室检测指标与预后关系单因素分析表明，NSCLC患者年龄、ASA分级、肿瘤大小、ECOG评分、病理类型、临床分期、淋巴结转移状态、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α与3、5年生存率，差异均有统计学意义(P均<0.05)。NSCLC患者性别、BMI、CEA、SCC-Ag、VEGFR-2与患者3、5年生存率，差异均无统计学意义(P均>0.05，表2)。

2.3多因素Logistic回归分析经单因素分析，将有统计学意义的变量代入非条件Logistic回归模型进行多因素分析，结果表明：ECOG评分≥2(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)；临床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)；淋巴结转移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)；CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影响老年NSCLC患者预后的独立危险因素(表3)。

3 讨论

肿瘤标志物指在癌变的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生、分泌，直接释放到细胞组织的成分，并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中可以反映肿瘤自身存在的一类物质[7]。理想的肿瘤标志物应具有较高的灵敏度和特异性、标本易获取及创伤小等优点，辅助肿瘤的诊断、分类，评估治疗效果和预后，指导肿瘤的个体化治疗[8]。

本组比较老年NSCLC患者手术前后的实验室检测指标，术前组和术后组患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α差异均有统计学意义；术前组和术后组患者的VEGFR-2，差异无统计学意义。CYFRA21-1被认为是NSCLC最有价值的血清标志物，尤以鳞癌患者血清升幅最为明显，其阳性率高达60%～74%，CYFRA21-1水平的升高往往早于临床症状和影像学检查[8]。本组中患者手术后CYFRA21-1水平[(1.99±1.69) ng/mL]明显低于术前[(9.03±5.14) ng/mL]。多因素分析结果也提示CYFRA21-1≥3.5 ng/mL是老年NSCLC患者术后3、5年生存期预后的独立危险因素。CEA是最早发现肺肿瘤的标志物，CEA作为临床中常用的评价肺癌指标，其在肺癌患者中明显高于肺部良性疾病患者，尤其在升高2倍时对于肺癌的诊断有重要意义[9]。本组CEA从术前的(31.71±10.15) ng/mL降至术后的(8.02±6.09) ng/mL，降幅比较明显。

表2 NSCLC临床病理特征、相关实验室检测指标与预后关系

表3 影响术后预后指标的多因素Logistic回归分析

SCC-Ag虽然总阳性率较低，但其在肺鳞癌患者中阳性率显著高于其他病理类型的肺癌[8]。本组患者手术后SCC-Ag水平[(1.97±0.84) μg/L]明显低于手术前[(14.367±5.23) μg/L]。TGF-α参与调节正常细胞和肿瘤细胞的生长和分化，通过与胞膜EGFR结合，诱导自身磷酸化反应，促进细胞内DNA合成，导致细胞恶性变[10]。本组TGF-α水平在治疗后明显降低，VEGFR-2在手术后略有增高，但与治疗前差异并无统计学意义；这与杨异等[11]的报道结果基本一致。肿瘤血管形成和发展是一个复杂的过程，其与某些基因的改变，多种细胞因子的正负性调节、细胞外基质及细胞液微环境的改变均有关系，VEGFR-2与血管形成密切相关，本组患者术后VEGFR-2水平略有下降，可能与VEGF水平改变及手术创伤愈合需要新生血管生成等因素有关。CA125是类似黏液蛋白复合物，属于上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，通常由于细胞间连接和基膜的阻挡作用而无法入血液中，故正常人血清中浓度较低，当组织恶变时释放入血液中而升高。本实验患者手术后的CA125的水平也比手术前明显降低。CA125不仅可用于卵巢癌的诊断和疗效的判断，也可用于NSCLC的疗效判断[12]。本组CA125不是影响老年NSCLC患者预后的危险因素。近年血清CRP在诊断恶性肿瘤中的意义逐渐受到重视，国内外学者提出，CRP、IL-6、TNF与肿瘤的发生密切相关，增加了肿瘤发生的风险，且CRP水平的增高与罹患肺癌危险性显著相关[9]。本组患者术后CRP水平明显低于术前。NSE是糖酵解中的关键酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，特别是小细胞肺癌细胞内含有高水平的APUD细胞关键酶，可合成和释放较多的NSE，治疗后的肺癌血清中NSE水平明显下降。以往对肺癌患者NSE的研究多集中在药物治疗方面，缺少手术治疗的数据。本组患者术后CYFRA21-1水平明显低于手术前，同时本组提示NSE≥15 ng/mL时，是老年NSCLC患者术后3、5年生存期的独立危险因素。提示虽然NSE一直被认为在小细胞肺癌诊断方面具有重要作用，但在NSCLC手术治疗及预后方面可能也同样具有应用价值，但仍需大样本量、多中心的研究证实。NSCLC伴NSE分泌，同时在生物学行为与小细胞肺癌有较大差异，具有类似小细胞肺癌的生物学特性，故NSCLC患者血清NSE水平也会升高。目前已经证实，肺癌血清中NSE水平与肿瘤密切相关[13]。

关于NSCLC的文献报道多集中在药物治疗或者预后分析，而对手术治疗与预后的报道较少，特别是针对老年人群国内外报道少见，尤其对于ECOG评分、临床病理特征及检验指标的综合分析更为罕见。本组在分析常见的检验指标CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE基础上，在多因素分析中加入SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α指标的分析。同时，在预后分析中，进行为期3、5年的随访观察，对患者术后的近期预后进行综合分析。

总之，本实验中老年NSCLC患者手术后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α比手术前均显著降低。血清ECOG评分、CYFRA21-1、NSE、淋巴结转移N3及病理分期Ⅲ+Ⅳ在NSCLC外科手术治疗预后的预测中起重要作用，且术后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指标的监测，可能有助于预后进展的评判。

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时间：2017-7-18 11:52 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.026.html

1长春大学医院化验室，长春 1300222吉林省肿瘤医院检验科，长春 130012

于亚波，女，主管检验师。E-mail: 731197103@qq.com

R 734.2

:B

1001-7399(2017)07-0806-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.026

接受日期：2017-05-15