胆道内照射支架应用于肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸的初步临床研究

贡 桔，夏 宁，陈志瑾，郑云峰，孙锦跃，王忠敏

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院放射科，上海 200020；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院介入放射科，上海 200025)

·临床研究·

胆道内照射支架应用于肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸的初步临床研究

贡 桔，夏 宁1，陈志瑾1，郑云峰1，孙锦跃1，王忠敏2*

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院放射科，上海 200020；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院介入放射科，上海 200025)

目的评估携带125I粒子的胆道内照射支架治疗肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸的有效性及安全性。方法选取43例因肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸患者，采用经皮经肝分别穿刺左右侧胆道分支，于肝门部狭窄处植入125I粒子胆道内照射支架，术后留置引流管3～5天，经造影确认支架通畅后予以拔管，封闭穿刺道。记录患者术前与术后的肝功能变化，并观察术后患者生存时间。结果Bismuth Ⅰ型5例，植入支架5个；Ⅱ型18例，植入支架36个；Ⅲ型4例，植入支架8个；Ⅳ型16例，植入支架25个，患者术前血清总胆红素和直接胆红素分别为(145.54±65.35)μmol/L和 (124.73±35.04)μmol/L，术后分别为(65.91±29.43)μmol/L和(35.50±15.12)μmol/L；与术前相比，术后总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、C-反应蛋白、γ-谷氨酸转肽酶均显著降低(P均<0.05)，乳酸脱氢酶手术前后差异无统计学意义(P=1.050)。患者中位生存期为13个月(3.0～22.5个月)，未出现相关胆道穿孔、胰腺炎、严重胆道感染以及胆道出血等并发症。结论125I粒子胆道内照射支架不仅可引流胆汁，减轻黄疸症状，还可近距离内照射胆道肿瘤，起到治疗作用，可延长患者生存时间，有效治疗肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸。

胆管癌；黄疸，梗阻性；胆道腔内放射治疗；碘-125粒子

图1 患者男，46岁，肝门部胆管腺癌 A.胆道造影示左右侧胆管扩张，肝门部胆管未显影，胆总管远端及肠道显影； B.经双侧胆道植入已填装125I粒子的胆道支架； C.胆道支架植入后未完全扩张； D.球囊导管扩张右侧胆道粒子支架； E.球囊导管扩张左侧胆道粒子支架； F.术后胆道造影见支架通畅，远端肠道显影

肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸患者于确诊时多为晚期而丧失手术机会，且常合并严重胆管炎，病情凶险。胆道支架植入可恢复胆汁引流、创伤小，已成为治疗恶性梗阻性黄疸的重要方法。但现有支架仅具有支撑引流作用，对肿瘤无治疗作用，影响远期疗效。本研究初步探讨携带125I粒子的胆道内照射支架治疗肝门部胆管癌致恶性梗阻性黄疸的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年1月—2016年12月间我院收治的高位胆道恶性梗阻性黄疸患者43例，男25例，女18例，年龄39～83岁，平均(65.0±11.0)岁。所有患者均为肝门部胆管癌，其中12例经肝内转移灶活检证实，22例经胆道毛刷取得细胞学证实，9例经影像学和临床综合诊断。所有患者均经CT、MR或超声确认存在肝内胆管扩张，术前总胆红素(145.54±65.35)μmol/L，直接胆红素(124.73±35.04)μmol/L。根据Bismuth分型，Ⅰ型5例，Ⅱ型18例，Ⅲ型4例，Ⅳ型16例。排除标准：恶病质、严重凝血功能障碍、心功能不全和肝硬化Child-Pugh C级患者。

1.2材料 支架：胆道粒子囊支架(南京微创医学科技股份有限公司，生产批号：S170303201)，由记忆金属编织成型，支架外侧附有粒子固定囊，规格8 mm×60 mm，内部植入胆道支架(巴德公司，美国)，规格8 mm×60 mm。放射粒子：BT-125-I型密封籽源(上海欣科公司)，粒子呈圆柱形，长(4.5±0.5)mm，外径(0.8±0.5)mm。放射活度 0.6 mCi，半衰期60.1天，能量为31.4 keV的X线和35.5 keV的γ射线。

1.3方法 ①根据CT或MR评估肿瘤大小、胆道梗阻情况，术前1周行经皮经肝胆道穿刺引流术(percutaneous transhepatic cholangio drainage， PTCD)，充分引流胆汁至黄疸症状部分缓解、胆汁质地清亮；②胆道造影示左右肝管互不相通(图1A)，经两侧PTCD管分别置入导丝、6F置换鞘管，并置入单弯造影导管配合导丝通过梗阻部位到达下段胆管(图1B)；③测量梗阻段胆管长度和直径，按照计算机三维治疗计划系统(three-dimensional treatment planning system, 3D TPS)的计算结果，将125I粒子预装于胆道粒子囊支架上，排布125I粒子(横截面上粒子间距7 mm，粒子层间距10 mm)，采用支架推送系统将胆道粒子囊支架植入梗阻部位；④采用相同方法于放射性粒子支架内植入胆道支架，确认支架两端标记均超过狭窄端后释放支架(图1C)；⑤通过双侧6F置换鞘分别依次置入球囊导管扩张胆道支架(图1D、1E)，以达到更好的顺应性，再次经胆道造影确认支架通畅情况(图1F)；⑥予以生理盐水反复冲洗胆道，防止胆道扩张形成血凝块及坏死物堵塞导管。术后常规留置右侧胆道引流管3天，胆道造影确认双侧胆道通畅后拔出引流管，封堵穿刺窦道。

1.4观察指标 根据Bismuth分型记录植入支架数量，比较介入术前、后生化指标，观察并记录患者术后并发症、生存时间及胆道内照射支架通畅情况。

1.5统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件，计量资料以±s表示，术前与术后生化指标比较采用配对t检验，不同分型胆管癌的手术并发症发生率比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier曲线分析患者生存时间，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1支架植入情况 43例患者均成功植入125I粒子支架。43例患者中，同期行肝门部双侧放射性粒子支架植入39例(90.69%)、胆总管内植入放射性粒子支架4例(9.30%)。Bismuth Ⅰ型5例，植入支架5个；Ⅱ型18例，植入支架36个；Ⅲ型4例，植入支架8个；Ⅳ型16例，植入支架25个。39例患者于术后3天拔除胆道引流管；4例患者因黄疸消退缓慢予以留置胆道引流管，术后2周胆道造影确认支架通畅后拔除引流管。术后2周，患者血清总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、C-反应蛋白(CRP)、γ-谷氨酸转肽酶(GGT)较术前显著降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)，乳酸脱氢酶(LDH)与术前比较差异无统计学意义(P=1.050，表1)。

2.2并发症 轻度上腹部胀痛24例，其中肝门部胆道梗阻未累及胆管下段15例，累及胆管下段9例，口服止痛药后缓解；发热15例，其中肝门部胆道梗阻未累及胆管下段6例，累及到胆管下段9例，体温37.8～39.0℃，抗感染治疗2天后体温正常。不同分型胆管癌的术后并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.880，P=0.17)。无肠道及胆道穿孔、严重胆道出血和周围脏器损伤等严重并发症发生，所有患者围手术期未出现与125I粒子放射治疗相关的并发症。

2.3生存时间 对患者随访期4～36个月，中位随访期28个月。随访期内5、10、15个月支架通畅率分别为97.63%(42/43)、62.79%(27/43)及32.55%(14/43)，患者生存时间3.0～22.5个月，中位生存时间13个月(图2)。

图2 恶性梗阻性黄疸患者植入125I粒子支架后生存曲线图

3 讨论

肝门部胆管癌术前诊断困难，根治性切除率仅为15%～30%[1-2]，且术后生存质量低，病死率高[3]。对于无法手术的肝门部胆管癌合并梗阻性黄疸者，常选择姑息治疗——支架植入术，但50%以上患者在支架植入术后再次发生胆道梗阻[4]，主要原因为支架的闭塞和狭窄，多由肿瘤生长穿过支架网眼或超过支架边缘引起。普通胆道支架仅可引流胆汁，无治疗作用，因此于放置支架的同时还可控制肿瘤生长，是延长患者生存时间的关键。常规胆管癌外照射治疗很难达到有效治疗剂量，Fletcher等[5]采用192Ir治疗胆道恶性梗阻性黄疸，并提出了腔内近距离放射治疗(intraluminal brachytherapy， ILBT)的方法。有研究[6-7]采用38 Gy192Ir行外照射或腔内照射原发性胆管癌切除术后患者，发现患者平均生存时间从8个月提高至24个月，但88%出现并发症。最初笔者尝试将封装好125I粒子条捆绑至8.5F胆道外引流管，以达到内照射治疗和胆汁引流作用，取得一定疗效；但制备过程繁琐，且胆道引流管更换不便，125I粒子覆盖范围无法准确控制。陈斌等[8-9]通过制备可携带125I粒子的胆道引流管，通过植入梗阻胆道内起到照射和引流作用，但存在同样问题。因此，笔者提出将放射性粒子与传统支架结合，制备胆道内照射支架，该支架在扩张胆道的同时可进行靶向性的局部内照射治疗，可抑制肿瘤生长。

表1 患者术前与术后2周生化指标比较(±s，n=43)

表1 患者术前与术后2周生化指标比较(±s，n=43)

时间TB(μmol/L)DB(μmol/L)ALP(IU/L)ALT(IU/L)GGT(IU/L)LDH(IU/L)AST(IU/L)CRP(mg/L)术前145.54±65.35124.73±35.041347.91±875.50115.24±58.52650.30±729.82180.73±84.01109.60±49.9117.40±8.60术后65.93±29.4135.50±15.13932.61±690.4069.31±50.72440.92±625.83241.60±45.1355.32±34.239.81±7.42t值3.552.932.422.701.680.683.302.02P值<0.0010.0030.020.0050.0301.0500.0010.030

有研究[10]发现，采用经皮胆道支架植入术的胆道引流成功率和中位生存时间均高于其他治疗方式，胆道梗阻是独立的影响预后因素。本研究中，所有患者术前均行胆道穿刺引流，充分引流胆汁，待胆汁清亮后行胆道支架植入，肝功能迅速恢复，可提高患者围手术期的安全性[11]。相比单纯胆道外引流，胆道支架植入术更符合生理结构，可减少胆道感染、电解质紊乱和消化道功能紊乱等并发症的发生。本研究中出现轻度上腹部胀痛24例，发热15例。不同分型胆管癌的术后并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.880，P=0.17)，提示胆道支架植入术并发症的发生率与胆管癌分型无直接关系。

有研究[12-13]报道将125I粒子的局部治疗作用结合普通支架重建胆道通畅性的功能可实现ILBT，可有效控制肿瘤生长及延长胆道开通时间[14-15]。125I粒子近距离治疗为精确放疗，适形性好[16-17]，可保证近距离照射的疗效。根据美国肿瘤放射治疗协作组急性放射性损伤评级的标准[18]，本研究中，患者围手术期未出现与125I粒子放射治疗相关的并发症。Golfieri等[19]研究发现采用传统胆道支架患者中位生存时间为7.5个月，而本研究采用125I粒子胆道内照射支架患者中位生存时间为13个月，可能与近程放疗后肿瘤凋亡坏死，瘤体局部压力降低减轻对肝门区压迫有关。

本研究的不足：①操作者需有丰富的胆道支架植入经验；②125I粒子胆道内照射支架为永久性植入器械，而125I粒子半衰期仅为60天，失效后无法取出；③补充照射剂量困难，且放射剂量仍需更规范和精准地计算；④本研究为临床初步研究，缺乏与其他治疗方法对比性研究。

总之，携带125I粒子的胆道内照射支架可有效治疗肝门部胆管癌所致恶性梗阻性黄疸，于临床治疗中有良好的应用前景。

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Preliminaryclinicalstudyofbiliarytractirradiationstentforhilarcholangiocarcinomawithmalignantobstructivejaundice

GONGJu1,XIANing1,CHENZhijin1,ZHENGYunfeng1,SUNJinyue1,WANGZhongmin2*

(1.DepartmentofRadiology,LuwanBranchofRuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200020,China; 2.DepartmentofInterventionalRadiology,RuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of biliary stent loaded with125I seeds in treatment of hilar cholangiocarcinoma with malignant obstructive jaundice.MethodsTotally 43 patients with malignant obstructive jaundice caused by cholangiocarcinoma were included. All the patients underwent percutaneous transhepatic puncture of the left and right side branch of the bile duct. In the hilar stenosis, the biliary stent with125I seeds were implanted, and the biliary drainage tube had been kept in 3 to 5 days after procedures. The drainage tube was removed and the puncture road was closed after the patency of stents were confirmed by cholangiography. The changes of liver function before and after procedures were recorded, and the survival time was observed.ResultsFive biliary stents loaded with125I seeds were implanted in type Ⅰ (n=5), 36 in type Ⅱ (n=18), 8 in type Ⅲ (n=4) and 25 in type Ⅳ (n=16). The serum total bilirubin and direct bilirubin of patients before procedures were (145.54±65.35)μmol/L and (124.73±35.04)μmol/L， respectively, and (65.91±29.43)μmol/L and (35.50±15.12)μmol/L respectively after procedures. Compared with preoperative, the total bilirubin, direct bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, C-reactive protein and gamma glutamic transaminase decreased significantly (allP<0.05). The lactate dehydrogenase had no significant difference before and after operation (P=1.050). The median survival time was 13 months (3.0 to 22.5 months). The serious complications such as biliary puncture, pancreatitis, severe biliary tract infection or biliary bleeding were not occurred.ConclusionBiliary stent loaded with125I seeds is an effective therapy to alleviate symptoms of jaundice and prolong the survival time of patients with malignant obstructive jaundice caused by hilar cholangiocarcinoma.

Cholangiocarcinoma; Jaundice, obstructive; Intraluminal brachytherapy;125I seeds

上海市卫生局科研项目(20124137)。

贡桔(1978—)，男，上海人，本科，主治医师。研究方向：介入放射学。E-mail： orangegong78@163.com

王忠敏，上海交通大学医学院附属瑞金医院介入放射科，200025。E-mail： yuehuiren0578@sina.com

2017-03-06 [

] 2017-07-21

10.13929/j.1672-8475.201703009

R735.7; R816

A

1672-8475(2017)09-0521-04