实时剪切波弹性成像评价肝纤维化分级的Meta分析

吴 越， 黄丽萍

(中国医科大学附属盛京医院 超声科， 沈阳 110004)

论著/肝纤维化及肝硬化

实时剪切波弹性成像评价肝纤维化分级的Meta分析

吴 越， 黄丽萍

(中国医科大学附属盛京医院 超声科， 沈阳 110004)

目的应用Meta分析评价实时剪切波弹性成像(SWE)技术对肝纤维化分级的诊断价值。方法对2010年1月-2016年12月Pubmed、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方等数据库中有关SWE评价肝纤维化分级的中、英文文献进行筛选和评价，应用Meta-disc 1.4软件对入选文献各项数据进行整合分析。结果共纳入11篇英文文献，总病例数为1560例。SWE对≥F2组的合并敏感度、特异度、诊断比值比(DOR)分别为0.85[95%可信区间(95%CI)：0.82～0.87]、0.79(95%CI：0.76～0.82)、30.81(95%CI：16.55～57.34)；≥F3组的合并敏感度、特异度、DOR分别0.87(95%CI：0.84～0.91)、0.84 (95%CI：0.82～0.87)、41.45(95%CI：18.25～94.45)；F4组的合并敏感度、特异度、DOR分别0.88(95%CI：0.83～0.91)、0.91(95%CI：0.89～0.92)、67.18 (95%CI：30.03～150.31)。3组的曲线下面积分别为0.914 7、0.922 3和0.952 0。结论SWE技术对判断肝纤维化分级具有较高的诊断价值，在临床上可用于肝纤维化分期。

肝硬化； 弹性成像技术； Meta分析

在慢性肝病患者的病程发展过程中，肝细胞的坏死和炎症反应可导致细胞外基质过量沉积及异常分布, 从而造成肝纤维化，如果没有及时干预最终可进展为肝硬化。造成这种损伤的原因有：外界各种噬肝病毒感染、自身免疫反应、中毒和代谢损害等[1]。尽管目前经皮肝穿刺活组织检查是临床评价肝纤维化分级的“金标准”[2]，但该方法为有创检查，尽管其准确性较高，同时也可能引起一些并发症，或者因穿刺部位局限而出现抽样误差。而实时剪切波弹性成像(real - time shear wave elastic，SWE)技术作为一种新兴的弹性成像技术，不仅可以在二维图像的基础上进行弹性成像，还可在感兴趣的范围内进行组织弹性模量的定量检测。目前，SWE技术已经广泛应用到前列腺、血管壁及浅表器官病变[3]的诊断中，取得了较好的效果。许多研究亦表明，SWE测定的肝弹性值与肝纤维化病理分级密切相关，但对其评价肝纤维化分级的准确性和不同分期的诊断界值尚存在争议。本研究应用Meta分析，从循证医学角度评价SWE对肝纤维化的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索2010年1月-2016年12月的有关文献，数据库包括Pubmed、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普以及万方等数据库。检索词为“liver cirrhosis”、“elasticity imaging techniques”、“fibrosis”、“shear wave elastography”、“fibroscan”、“肝纤维化”、“肝硬化”、“实时剪切波弹性成像”、“超声弹性成像”等。

1.2 文献入选及排除标准 入选标准：(1)研究对象为各种原因导致的肝纤维化患者；(2)应用SWE诊断并判断肝纤维化分级；(3)以病理诊断结果为金标准，病理分期采用METAVIR分级法[4]将纤维化分为F0～F4期：F0: 无纤维化，F1: 汇管区纤维化但无纤维间隔，F2: 汇管区纤维化伴少量间隔，F3: 间隔纤维化，F4: 肝硬化；(4)病例数>30例；(5)中、英文原始论著。排除标准：(1)无法根据文中信息获取四格表中相关数据；(2)肝纤维化分期标准不是METAVIR分级法。

1.3 资料提取 根据以上标准从各数据库中筛选文献，并提取相关临床及统计资料，包括第一作者、国籍、发表年份和杂志名称、研究对象样本量、病因、平均年龄、性别、SWE检查相关数据以及统计分析需要的四格表各项参数(真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数等)。

1.4 文献质量评价 采用Whiting等制订的QUADAS工具对入选文献进行质量评价[5]。每一条目评价结果可分为三个等级：“是”、“否”或“不清楚”，“是”即说明符合条目标准，“否”即说明不符合条目标准，部分符合或者从文献中不能获取相关信息即“不清楚”。评价结果中“是”越多，则出现偏倚的可能性越低；评价结果中“不清楚”越多，则说明出现偏倚的可能性越高。

1.5 统计学方法 采用诊断性试验Meta分析软件Meta-disc l.4计算入选文献的合并敏感度、合并特异度、合并诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)及其95%可信区间(95%CI)，并进行综合受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic，SROC)拟合分析，获得曲线下面积(AUC)。通过ROC平面散点图的分布形态判断是否存在阈值效应，如呈现“肩臂形”，表明存在阈值效应，敏感度和特异度呈阴性关联。DOR指病例组中试验阳性的比值(真阳性率与假阴性率之比)与对照组中试验阳性的比值(假阳性率与真阴性率之比)，DOR越大，表明诊断试验判别有无疾病的能力越强。对DOR结果采用χ2检验评估其异质性，I2≥25%，Cochran-Q及P<0.05表明存在异质性，选择随机效应模型；I2<25%，Cochran-Q及P≥0.05表明异质性小，选择固定效应模型。

2 结果

2.1 文献筛检 初步检索得到相关中文文献205篇、英文文献342篇，筛选后11篇文献[6-16]入选，均为英文，共纳入病例数为1560例。其中11篇描述了SWE评价≥F2的诊断价值，病例数为1560例；8篇描述了SWE评价≥F3的诊断价值，病例数为1262例；9篇描述了SWE评价F4的诊断价值，病例数为1429例。

2.2 纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 所纳入研究的11篇文献中4篇符合11项评价标准，3篇符合10项评价标准，4篇满足9项评价标准。

2.4 Meta分析结果 因≥F1组文献数或病例数较少，不宜进行Meta分析，所以只针对≥F2、≥F3和F4组进行分析。≥F2、≥F3和F4组的散点图分布均非典型的“肩臂形”(图1～3), 不存在阈值效应引起的异质性。≥F2组I2=73.0%，≥F3组I2=76.4%，F4组I2=65.1%(图4～6), 表明3组均存在非阈值效应引起的异质性，故可采用随机效应模型进行分析。≥F2组的合并敏感度、特异度、DOR分别为0.85(95%CI：0.82～0.87)、0.79(95%CI：0.76～0.82 )、30.81(95%CI：16.55～57.34)；≥F3组的合并敏感度、特异度、DOR分别0.87(95%CI：0.84～0.91)、0.84 (95%CI：0.82～0.87)、41.45(95%CI：18.25～94.45)；F4组的合并敏感度、特异度、DOR分别0.88(95%CI：0.83～0.91)、0.91(95%CI：0.89～0.92)、67.18 (95%CI：30.03～150.31)。≥F2组AUC = 0.920 4, Q*=0.853 9；≥F3组AUC =0.922 3, Q*=0.856 0；F4组AUC=0.952 0, Q*=0.893 2(图7～9)。

表1 纳入研究的基本特征

图1 ≥F2组散点图

图2 ≥F3组散点图

图3 F4组散点图

图4 ≥F2组DOR

图5 ≥F3组DOR

图6 F4组DOR

图7 ≥F2组SROC曲线

图8 ≥F3组SROC曲线

图9 F4组SROC曲线

3 讨论

本研究纳入文献存在较高异质性，可能为非阈值效应引起。造成异质性的主要原因有：研究对象肝纤维化的病因不同，包括各种类型病毒性肝炎，脂肪肝等；也可能与操作者本身的经验不同有关。对于不同病因，Tsochatzis等[17]研究结果表明肝脏疾病的不同病因对于给定的纤维化阶段可能具有不同的弹性截止值。Ferraioli等[6]比较了SWE和瞬时弹性成像(transient elastography，TE)评估慢性丙型肝炎肝纤维化，结果表明SWE诊断肝纤维化的AUC较高(>0.9)。本研究通过对满足条件的11项研究结果进行整合分析，结果显示Meta分析合并诊断F2、F3和F4组的AUC均在90%以上, 故其对不同分期都有较高的诊断价值。而操作者本身的主观性也可能对诊断界值造成一定影响[18]。

最早应用于临床检测肝脏弹性模量的技术FibroScan是法国的Echosen公司研制的瞬时弹性成像系统，其原理是通过剪切波在肝组织内的传播速度来反映肝的弹性模量，虽然可以无创、快速的定量检测肝纤维化程度，但瞬时弹性成像作为一维成像技术，其缺点是需要特殊的机械振荡器产生剪切波，有腹腔积液、肥胖及肋间隙狭窄的患者无法使用，并且难以扩展到二维成像，无法避开肝内非目标结构[2]。SWE作为一种最新的弹性成像技术，与以往的常规弹性成像原理不同，其声辐射力是由超声波速自动诱导机械震动产生。SWE在操作过程中不依赖于操作者人为手动施加压力，SWE技术基于超快超声波跟踪技术和杨氏模量公式，可以实时显示弹性图像并且用不同的颜色来区分出组织的硬度，并且可以在二维超声的基础上进行肝弹性模量检测，能有效避开肝内管道结构对肝脏组织弹性模量进行定量检测，获得量化的肝脏组织硬度值，从而有效增加检测的准确性，可以补偿实时组织弹性成像(real - time tissue elasticity imaging，RTE)、TE和声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)的限制[19]。张靖靓[20]等研究亦表明，SWE比FibroScan 技术诊断肝纤维化的准确度更高，具有较好的临床应用前景。

本研究表明，SWE技术诊断早期肝硬化(F4)的合并敏感度和特异度(88%，91%)与TE[21]，ARFI[22]和RTE[23]相似，TE，ARFI和RTE的敏感度和特异度分别为83%和89%，87%和87%，74%和84%。但对于明显纤维化(F2)的诊断，SWE的整体准确度高于TE和RTE，与ARFI几乎相同。对于TE[21]和RTE[23]，合并敏感度均为79%，特异度分别为78%和76%，而对于ARFI[22]，合并敏感度为74%，特异度为83%。区分显著性纤维化(F2～4)与非显著性纤维化(F0和F1)对于慢性肝病(特别是HCV患者)具有重要临床意义，因为一旦诊断为显著肝纤维化(F≥2)，其进展为肝硬化的风险将大大提高[24]。在这方面，SWE可能会填补重要的空白。此外，以往超声弹性成像技术，如ARFI和TE，都存在一些局限性：肝脏炎症和脂肪变性对组织硬度的影响仍然是一个有争议的问题。Rizzo等[25]研究表明，ARFI与ALT水平或肝脂肪变性无关，而TE与ALT水平显著相关。Bota等[26]研究发现，ARFI与病理结果中至少肝纤维化的2个阶段存在相关关系。Samir等[8]研究亦表明，SWE技术评估肝纤维化程度不受肝脏炎症或脂肪变性的影响。

综上, 对所纳入研究的Meta分析结果表明，SWE对于评估肝脏显著性纤维化和早期肝硬化具有较高诊断价值。但在实际应用中，由于引起肝纤维化的病因、种族、个体差异可能造成SWE诊断界值的不完全统一，所以仍需要对不同人群和病因采用相应的诊断值。本研究由于研究数量有限，无法对各种肝脏疾病进行亚组分析，所以不能解释肝纤维化进展与肝脏组织弹性之间的关系是否取决于潜在的肝脏疾病。因此，在未来的研究中，应严格控制选择患者的标准。

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引证本文：WU Y, HUANG LP. Value of real-time shear wave elastography in evaluating classification of liver fibrosis: a meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1717-1721. (in Chinese) 吴越， 黄丽萍. 实时剪切波弹性成像评价肝纤维化分级的Meta分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1717-1721.

(本文编辑：王 莹)

Valueofreal-timeshearwaveelastographyinevaluatingclassificationofliverfibrosis:aMeta-analysis

WUYue,HUANGLiping.

(DepartmentofUltrasound,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of real-time shear wave elastography (SWE) technique in evaluating classification of liver fibrosis.MethodsPubMed, CNKI, CBM, VIP, and Wanfang Data were searched for Chinese and English articles on SWE for evaluating classification of liver fibrosis published from January 2010 to December 2016, and these articles were screened and evaluated. Meta-disc 1.4 software was used for the meta-analysis of the data in the articles included.ResultsA total of 11 English articles were included, with 1560 cases in total. In the ≥F2 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.85 (95% confidence interval [CI]：0.82-0.87), a specificity of 0.79 (95%CI：0.76-0.82), and a diagnostic odds ratio (DOR) of 30.81 (95%CI: 16.55-57.34). In the ≥F3 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.87 (95%CI：0.84-0.91), a specificity of 0.84 (95%CI：0.82-0.87), and a DOR of 41.45 (95%CI：18.25-94.45). In the F4 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.88 (95%CI：0.83-0.91), a specificity of 0.91 (95%CI：0.89-0.92), and a DOR of 67.18 (95%CI：30.03-150.31). The areas under the receiver operating characteristic curve for these three groups were 0.914 7, 0.922 3, and 0.952 0, respectively.ConclusionSWE has a high diagnostic value in evaluating the classification of liver fibrosis and can be used to determine liver fibrosis stage in clinical practice.

liver fibrosis； elasticity imaging techniques； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.017

2017-03-29；

：2017-04-15。

吴越(1992-)，女，主要从事腹部超声诊断研究。

黄丽萍，电子信箱：lipinghuang08@163.com。

R575.2

：A

：1001-5256(2017)09-1717-05