基因1b型慢性丙型肝炎患者血清铁蛋白水平与聚乙二醇干扰素抗病毒疗效的关系

游春芳， 周利民， 邓 薇

(自贡市第一人民医院 感染科， 四川 自贡 643000)

基因1b型慢性丙型肝炎患者血清铁蛋白水平与聚乙二醇干扰素抗病毒疗效的关系

游春芳， 周利民， 邓 薇

(自贡市第一人民医院 感染科， 四川 自贡 643000)

目的探讨分析慢性丙型肝炎(CHC)患者血清铁蛋白(SF)水平与PEG-IFNα-2a疗效的相关性。方法选取2013年11月-2014年7月自贡市第一人民医院收治的85例CHC患者，均给予PEG-IFNα-2a，180 μg，皮下注射，每周1次，同时联合利巴韦林口服 10～15 mg·kg-1·d-1，疗程48周，治疗结束后随访24周。在0 周时检测SF，在0、4、12、24、48及72周检测HCV RNA以判断疗效。根据疗效分为快速病毒学应答组(RVR)、早期病毒学应答组(EVR)、持续病毒学应答组(SVR)、无应答组、复发组；根据SF水平分为高SF组(≥400 ng/ml)与低SF组(<400 ng/ml)。计量资料多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；计数资料组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关性分析。结果85例CHC患者中获得RVR 36例(42.35%)，EVR 70例(82.35%)，SVR 68例(80.00%)，无应答15例(17.65%)，复发2例(2.35%)。NR组与复发组SF水平升高明显，其中NR组SF水平[(1489.15±278.21)ng/ml]显著高于RVR组[(398.12±252.45)ng/ml]、EVR组[(514.85±275.64)ng/ml]、SVR组[(486.45±251.60)ng/ml]，差异均有统计学意义(q值分别为10.826、10.151、10.614，P值均<0.01)。SF水平与PEG-IFN疗效之间存在明显的负相关(rs=-0.688，P<0.001)。低SF组的RVR(85.29% vs 13.73%)、EVR(100% vs 70.59%)和SVR(100% vs 66.67%)显著优于高SF组，差异均有统计学意义(P值均<0.001)。结论CHC患者治疗前SF水平与PEG-IFN抗病毒疗效存在相关性，表明SF水平对CHC患者PEG-IFN抗病毒的疗效具有一定的预测价值。

肝炎, 丙型, 慢性； 铁蛋白质类； 干扰素α-2a； 治疗

全球HCV感染率约为2.8%，抗HCV阳性率随年龄增长逐渐上升。成人感染HCV后，约85%转变为慢性丙型肝炎(CHC)，其中约20%发展为肝硬化甚至肝细胞癌。PEG-IFN联合利巴韦林的治疗是目前CHC抗病毒的标准方案[1]，有效的抗病毒治疗可改善患者长期生存率与生活质量，降低HCV相关肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率[2]。但PEG-IFNα在治疗CHC中表现为一定的无应答或低应答率，其影响因素较多，故加强对这些因素的研究尤为重要。目前对PEG-IFN抗病毒治疗疗效的判断，临床上多采用转氨酶水平、HCV RNA水平、HCV基因分型及宿主IL-28B基因[3-6]。国外研究[7]发现血清铁蛋白(serum ferritin，SF)水平可作为IFN持续病毒应答的独立预测因素。本研究对基因1b型CHC患者SF水平与PEG-IFN抗病毒疗效的相关性进行分析，以进一步探讨SF水平对PEG-IFN疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年11月-2014年7月本院收治的85例CHC患者，其中男45例，女40例，年龄25～67岁，平均(43.52±8.95)岁。所有患者均符合2015年中华医学会修订的《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的诊断标准[8]，并排除以下情况：妊娠和哺乳妇女，1年内接受过抗病毒或免疫抑制剂治疗者，HIV及其他肝炎病毒感染者，酒精性或药物性肝病，失代偿期肝硬化，自身免疫性疾病，严重精神性疾病，恶性肿瘤，甲状腺疾病，贫血，梗阻性黄疸，其他炎症等。所有患者均为基因1b型且初次抗病毒治疗。

1.2 治疗方法 所有患者均给予PEG-IFNα-2a (派罗欣)，180 μg，皮下注射，每周1次，同时联合利巴韦林，10～15 mg·kg-1·d-1，口服，疗程48周，治疗结束后随访24周。在0 周时检测SF，在0、4、12、24、48及72周检测HCV RNA以判断疗效。

1.3 检测方法 SF应用意大利LIAISON全自动化学发光免疫分析仪检测，HCV RNA应用上海枫林全自动PCR荧光分析仪检测。按标准操作说明书进行SF、HCV RNA水平的检测，所测得的数据由仪器自动记录。以SF值400 ng/ml为界将患者分为高SF组(≥400 ng/ml)与低SF组(<400 ng/ml)。

1.4 疗效判断 (1)快速病毒学应答(RVR)：4周HCV RNA<50 IU/ml；(2)早期病毒学应答(EVR)：12周HCV RNA转阴或下降>2 log；(3)持续病毒学应答(SVR)：治疗结束至随访24周HCV RNA阴性；(4)无应答(NR)：24周HCV RNA下降<2 log；(5)病毒学突破：治疗期间HCV RNA下降或转阴，后又升高或阳转；(6)复发：停药后HCV RNA转阳。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0软件进行数据分析，计量资料多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验，计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PEG-IFN联合利巴韦林的疗效 所有患者经过标准的抗HCV治疗，获得RVR 36例(42.35%)，EVR 70例(82.35%)，SVR 68例(80.00%)，无应答15例(17.65%)，复发2例(2.35%)。

2.2 不同疗效组治疗前SF水平比较 RVR组、EVR组、SVR组、NR组治疗前SF水平分别是(398.12±252.45)ng/ml、(514.85±275.64)ng/ml、(486.45±251.60)ng/ml、(1489.15±278.21 )ng/ml，复发组仅2例(SF水平分别为1512、1226 ng/ml)。SF水平在5组间差异有统计学意义(F=35.948，P<0.001)。NR组与复发组SF水平升高明显，其中NR组SF水平显著高于RVR组、EVR组、SVR组，差异具有统计学意义(q值分别为10.826、10.151、10.614，P值均<0.01)，而RVR组、EVR组、SVR组之间SF水平差异均无统计学意义(q值分别为1.641、1.425、0.300，P值均>0.05)。

2.3 SF与PEG-IFN疗效的相关性 采用Spearman秩相关进行分析，秩相关系数rs=-0.688，P<0.001，提示SF水平与PEG-IFN疗效之间存在明显的负相关。

2.4 低SF组与高SF组的疗效比较 低SF组的RVR、EVR、SVR显著优于高SF组，且差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

表1 低SF组与高SF组的疗效比较[例(%)]

3 讨论

PEG-IFN联合利巴韦林治疗是目前CHC抗病毒的标准方案。本研究发现PEG-IFN联合利巴韦林治疗CHC患者，可达到较高的SVR(80%)。临床试验[9]结果显示：PEG-IFNα-2a (180 μg )每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服治疗48周的疗效观察，SVR可达54%～56%。国内梅蕾等[10]研究发现PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗基因1b型CHC患者的SVR为82.5%。可见我国CHC患者联合抗病毒治疗的疗效显著，但仍有20%CHC患者抗病毒疗效差。因此借助某些预测因子来早期判断疗效具有重要意义。本研究通过相关性分析证明SF水平与PEG-IFN的疗效存在相关性，提示临床可根据SF水平早期预测IFN疗效。

铁蛋白是人体内储存铁的一种形式，主要由肝细胞合成并储存于胞浆，释放到血液中的铁蛋白称为SF。HCV感染可使肝内铁聚集，SF水平升高明显[11-12]。肝内铁过量可促进肝脏炎症、氧化应激，并造成线粒体功能障碍[13-15]。国外研究发现治疗前铁代谢指标的改变有助于预测慢性病毒性肝炎对IFN的应答，特别是SF、肝脏铁浓度对预测IFN疗效有较高价值。多项研究[7,16-18]表明了SF对PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC效果的预测作用，结果发现SF基线水平高预示抗病毒治疗效果不佳。龚玲等[19]研究也发现CHC抗病毒治疗前低SF组患者对PEG-IFNα-2a的SVR显著高于高SF组患者(P<0.05)。通过比较分析，本研究发现RVR组、SVR组治疗前SF水平明显低于无应答组、复发组；治疗前低水平SF较高水平SF能获得更好的RVR、EVR和SVR，提示高SF水平与PEG-IFN疗效差及不稳定有关。本研究结果与文献报道基本一致，而且进一步明确了获得SVR患者的SF水平。CHC患者治疗前高SF水平影响IFN疗效的机制目前尚不清楚，可能为过量铁通过影响机体免疫系统对HCV的清除[20]，影响IFN活性的发挥；在促进病毒复制，促进氧自由基的产生进而加重炎症损伤等方面影响IFN的疗效。

综上所述，CHC患者治疗前SF水平与PEG-IFN的疗效存在相关性，且低SF水平CHC患者PEG-IFN抗病毒治疗的效果显著，进而有利于临床医师筛选出合适的IFN治疗对象；也有利于改善CHC患者生活质量，延长寿命，减轻家庭及社会的负担，对指导CHC的临床抗病毒治疗具有非常重要的理论和实际意义。但影响PEG-IFN疗效的因素尚多，比如种族、年龄、性别、病毒本身的因素[21](感染量、基因型、准株出现的频度)、作用于病毒和宿主的外在因素(如饮酒、环境污染、合并其他病毒感染等)，以及治疗时干扰素的剂量、用法和不同亚型及肝损伤的程度，均可能对应答结果产生影响，因此需进一步多因素分析协助判断疗效。

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引证本文：YOU CF, ZHOU LM, DENG W. Correlation between serum ferritin level and antiviral effect of pegylated interferon in chronic hepatitis C patients with genotype 1b[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1713-1716. (in Chinese) 游春芳， 周利民， 邓薇. 基因1b型慢性丙型肝炎患者血清铁蛋白水平与聚乙二醇干扰素抗病毒疗效的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1713-1716.

(本文编辑：王 莹)

CorrelationbetweenserumferritinlevelandantiviraleffectofpegylatedinterferoninchronichepatitisCpatientswithgenotype1b

YOUChunfang,ZHOULimin,DENGWei.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstPeople′sHospitalofZigong,Zigong,Sichuan643000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between serum ferritin (SF) level and antiviral effect of pegylated interferon-α-2a (Peg-IFNα-2a) in chronic hepatitis C (CHC) patients.MethodsA total of 85 CHC patients who were admitted to The First People′s Hospital of Zigong from November 2013 to July 2014 were enrolled and treated with subcutaneous injection of Peg-IFNα-2a 180 μg once a week combined with oral ribavirin 10-15 mg·kg-1·d-1. The course of treatment was 48 weeks and the patients were followed up for 24 weeks after the treatment ended. SF was measured at week 0, and HCV RNA was measured at weeks 0, 4, 12, 24, 48, and 72 to evaluate therapeutic outcome. According to the therapeutic outcome, the patients were divided into rapid virologic response (RVR) group, early virologic response (EVR) group, sustained virologic response (SVR) group, no response group (NR group), and recurrence group; according to the SF level, the patients were divided into high-SF group (≥400 ng/ml) and low-SF group (<400 ng/ml). An analysis of variance was used for comparison of continuous data between groups, and SNK-qtest was used for comparison between any two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and Spearman rank correlation was used for correlation analysis.ResultsOf all patients, 36 (42.35%) achieved RVR, 70(82.35%) achieved EVR, 68 (80.00%) achieved SVR, 15 (17.65%) had no response, and 2 (2.35%) experienced recurrence. The NR group and recurrence group had a significant increase in SF level, and the NR group had a significantly higher SF level than RVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 398.12±252.45 ng/ml,q=10.826,P<0.01), EVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 514.85±275.64 ng/ml,q=10.151,P<0.01), and SVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 486.45±251.60 ng/ml,q=10.614,P<0.01). SF level was negatively correlated with the therapeutic effect of PEG-IFN (rs=-0.688,P<0.001). Compared with the high-SF group, the low-SF group had a significantly higher proportion of patients who achieved RVR (85.29% vs 13.73%,P<0.001), EVR (100% vs 70.59%,P<0.001), or SVR (100% vs 66.67%,P<0.001) and a significantly lower proportion of patients who had no response (0 vs 29.41%,P<0.001).ConclusionIn CHC patients, SF level before treatment is correlated with the antiviral effect of PEG-IFN, suggesting that SF level can predict the antiviral effect of PEG-IFN in CHC patients.Keywords：hepatitis C, chronic; ferritins; interferon alfa-2a; therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.016

2017-03-08；

2017-04-05。

游春芳(1983-)，女，主治医师，主要从事肝病研究。

R512.63

：A

：1001-5256(2017)09-1713-04