以发热为首要表现的华氏巨球蛋白血症1例并文献复习

柳涛红，冯漪婷，王 涛，青玉凤，张全波△

1.川北医学院附属医院 老年科(南充 637000)；2.川北医学院附属医院 病理科(南充 637000)；3.川北医学院附属医院 风湿血液科(南充 637000)

·短篇报道·

以发热为首要表现的华氏巨球蛋白血症1例并文献复习

柳涛红1，冯漪婷1，王 涛2，青玉凤3，张全波1△

1.川北医学院附属医院 老年科(南充 637000)；2.川北医学院附属医院 病理科(南充 637000)；3.川北医学院附属医院 风湿血液科(南充 637000)

目的提高对不典型临床表现的华氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia，WM)的认识及诊治水平。方法对1例以发热为首要表现的WM患者的临床资料进行回顾性分析。结果诊断本病需结合骨髓检查、免疫电泳、流式细胞学、病理学检查，治疗推荐以利妥昔单抗、硼替佐米为基础的化疗。结论WM起病隐匿，病程长，发病率低，临床表现无特异性，对于长期发热经抗感染治疗后无明显好转的患者，需考虑是否存在WM的可能。

老年人；发热；华氏巨球蛋白血症；化疗

华氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia，WM)是一种少见的血液系统肿瘤，主要表现为骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润及血清中异常单克隆IgM。美国最早流行病学调查表明，WM发病率为0.3/10万，约占所有血液系统肿瘤的1%～2%，其中高加索人发病率较高，非洲后裔发病率低[1]，2014年日本第一次报道亚洲人口中日本和台湾的发病率分别为0.043/10万、0.031/10万[2]。WM起病隐匿，缺乏典型临床表现，早期容易误诊及漏诊，现分析1例以反复发热为首要表现的长期漏诊病例。

1 病例资料

患者男，64岁，主要因“反复发热1+年，再发伴气促半月”入院，1+年前患者无明显诱因出现发热，最高体温39.8 ℃，无明显畏寒寒战、咳嗽咳痰，伴头昏、头晕、全身乏力、肌肉酸痛、双下肢水肿，至当地诊所就诊，给予口服退烧药、抗生素(具体不详)后体温下降，但1+年来反复出现发热，体温在37.5～39.5 ℃波动，热型无明显特征，无午后潮热、盗汗、食欲不振，院外多次给予抗感染治疗后体温下降不明显，其间反复间断发热。半月前患者再次出现发热，最高体温39.9 ℃，伴气促、胸闷、头晕，活动后明显，行走数十米即感呼吸困难，至当地医院给予对症(具体不详)治疗后效果不佳，遂至川北医学院附属医院进一步诊治。既往史：5年前因“化脓性阑尾炎”行“阑尾切除术”，余无特殊。入院查体：体温：38.6 ℃，脉搏110次/分，呼吸23次，血压90/54 mmHg，神志清楚，营养良好，贫血貌，全身皮肤黏膜未见黄染，全身浅表淋巴结未触及，胸廓正常，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音。心脏查体(-)。腹部平软，全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，脾脏、肝脏肋缘下未触及，双下肢轻度水肿，余查体(-)。实验室检查：血常规：血红蛋白54 g/L；肝功：白蛋白 23.8 g/L；体液免疫：免疫球蛋白IgM 9 710 mg/L，κ轻链12.900 g/L，λ轻链1.200 g/L，κ/λ 10.750；贫血原因：铁蛋白>2 000.00 ng/mL，促红细胞生成素237.10 mIU/mL；CRP 92.30 mg/L、降钙素原0.511 ng/mL。红细胞沉降率、大便常规、尿常规、肾功、电解质、术前输血免疫、超敏心肌肌钙蛋白-I、BNP、血培养、肿瘤标志物、G-试验、结核抗体、ANCA、抗核抗体谱、RF、抗CCP抗体未见明显异常，Coobms′试验阴性；胸部CT示双肺肺气肿，左侧胸膜局限性增厚。心脏彩超示左室舒张功能降低，全腹B超示肝脏小囊肿，上消化道钡餐未见确切病变，心电图正常。

入院辅助检查提示重度贫血、低蛋白血症、免疫球蛋白 IgM 明显增高，给予降温、补液、输注红细胞、白蛋白等对症治疗，考虑血液系统疾病引起发热的可能性大，完善骨髓涂片提示粒系增生活跃，占41.5%，可见部分晚幼粒以下阶段细胞轻度巨幼样变；淋巴细胞占34.5%，成熟淋巴细胞34.0%，全片尾部和边缘可见组织细胞，分类占3%，其形态特点为：细胞胞体大，胞体不规则，可见数目不等的紫红色颗粒，染色质细致呈网状，核仁隐显不一，可见部分组织细胞有吞噬血细胞现象，部分细胞胞浆有空泡(图1)；24 h尿本周蛋白：免疫球蛋白Κ轻链0.349 g/L，Κ/λ 6.980；骨髓活检：骨髓增生活跃伴淋巴浆细胞稍增多，免疫组化：CD34小血管(+)、CD20散(+)、CD38(+)、CD138(+)、Kappa(+)、Lambda(+)、MPO(+)、CD117(+)(图2)。血清免疫固定电泳：IgM、Κ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型IgM-Κ型(图3)；血清蛋白电泳发现M蛋白条带，M：8.76%(图4)。骨髓流式：以CD45/SSC设门骨髓有核细胞中:P5内门细胞约12.1%，主要表达CD19、CD20、CD22、HLA-DR、cKappa，不表达cLambda、CD5、CD10、CD34、TdT、CD23、CD11c，为异常单克隆B淋巴细胞，P4门内细胞约6.7%，FSC较大，主要表达CD3、CD4、CD8、CD2、CD5、CD7、HLA-DR，部分表达CD57、CD11c。诊断为WM，住院期间仍反复发热，最高体温波动在38.9～39.4 ℃，复查细菌感染指标：CPR 98.60 mg/L、PCT 0.400 ng/mL，考虑合并感染可能，使用哌拉西林舒巴坦抗感染，再次抽血培养，使用激素后体温可恢复正常，输注去白细胞红悬液3 U后复查血常规：血红蛋白44 g/L，考虑肿瘤进展，继续联系红细胞输注，拟行氟达拉滨+利妥昔单抗方案化疗，但患者及家属商量后拒绝化疗，要求对症纠正贫血、降温后出院，电话随访患者出院1周后死亡。

图1 骨髓涂片

图2 骨髓活检及免疫组化

图3 血清免疫固定电泳 IgM、Κ 泳道异常单克隆条带

2 讨论

WM过去因其血清单克隆IgM增高的特点被归于浆细胞病，目前，欧美淋巴瘤修订方案(REAL)和WHO分类标准[3]将淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和WM归为一类疾病，即LPL/WM。

自1962年Massari 等[4]在Nature上第一次报道WM以来，至今其发病机制尚不清楚，目前认为是遗传与环境因素相互作用的结果。LPL/WM一般呈散在发病，但很多学者认为其有一定的家族聚集模式，2008年瑞典的一项以人群为基础的病例对照和队列研究调查了1950年中期以来的2 144例LPL/WM患者、8 279名对照组、6 177名患者一级亲属和24 609名对照组一级亲属的疾病谱，研究[5]发现，LPL/WM患者一级亲属较普通对照者一级亲属患有LPL/WM、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)的风险分别增加了20、3.0、3.4、5.0倍，提示遗传因素有可能在LPL/WM中发挥了一定作用。现有研究[5-7]表明，感染(HCV感染、立克次体肺炎、带状疱疹等)和自身免疫性疾病(干燥综合征、自身免疫性溶血、系统性硬化病、巨细胞性动脉炎等)都有可能增加患病风险。WM患者中MYD88 L265P位点突变，抑制MYD88信号，较少IκBα p65磷酸化，导致NF-κB信号通路异常，有可能对其发生有一定的影响[8]。Poulain等[9]证实趋化因子受体CXCR4基因突变，有可能参与WM的发生。

LPL/WM好发于60岁以上的老年男性，病程缓慢，临床表现差异大，早期可出现乏力、厌食、体质量下降等非特异性的全身表现，随着疾病进展出现血清单克隆的IgM增高及肿瘤细胞浸润症状，如高粘滞综合征、I型冷球蛋白血症、凝血因子功能障碍、周围神经病变、自身免疫性溶血性贫血、肾脏损害、轻链淀粉样变、肝脾肿大等。

在国际工作会议中，有学者[3]认为LPL/WM属于一种淋巴瘤，诊断应满足两个条件：1)骨髓中出现小淋巴细胞，表现浆细胞和(或)浆细胞的分化特征；2)外周血中的IgM增高。2016年举行的LPL/WM诊断与治疗中国专家共识[10]认为：1)血清中检测到单克隆性的IgM(不论数量)。2)骨髓中浆细胞样或浆-细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间浸润(不论数量)。3)免疫表型：CD19(+)，CD20(+)，sIgM(+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5(+/-)，CD10(-)，CD23(-)，CD103(-)。10%～20%的患者可部分表达CD5、CD10或CD23，不能仅凭免疫表型排除LPL/WM。4)除外其他已知类型的淋巴瘤。

LPL/WM发展缓慢，预后差异性大，不是所有LPL/WM均需治疗，但需定期随访。2016年第八届国际WM研讨会指南[11]推荐使用一线方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松(RCD)、苯达莫司汀+地塞米松(RD)、硼替佐米+地塞米松(BD)。回顾性研究[12]发现，对于难治和复发的患者，化疗后行ASCT的策略是可行的，且能提高患者总存活率。Btk抑制剂被批准使用于初发或复发的患者，第二代不可逆蛋白酶体抑制剂(卡非佐米)和mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)的靶标治疗前景可能给患者带来新的希望[13]。

回顾本例患者诊治经过：起病缓，病程长，发热症状无明显特异性，且早期间断发热，尚可耐受，是漏诊的原因之一，但患者多次就诊于多家医院，反复给予抗感染治疗效果均较差，患者发病起始是否有抗感染指针无从考究。但对于普通抗感染治疗效果欠佳患者，除仅考虑抗菌药未覆盖抗菌谱，还应思考疾病诊断漏误的可能。发热作为临床最常见的症状之一，每个医生均会遇到，且LPL/WM临床少见，非专科医生诊断有难度，但实行分级诊疗制度后，识别疾病和及时转诊将是医生面临的巨大挑战。

总之，LPL/WM是惰性、进展较慢的B细胞性淋巴瘤，预后差别较大，其起病隐匿，临床医生应提高对该疾病的认识和诊治。老年长期发热患者除考虑感染、实体肿瘤、结缔组织疾病外，应考虑患WM的可能，减少漏诊及误诊。

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http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170901.1102.016.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.038

：张全波，E-mail: quanbozhang@126.com

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