伴有叶状肿瘤区域及破骨巨细胞的乳腺巨大化生性癌1例

于 琳，朱永村，葛文敏

伴有叶状肿瘤区域及破骨巨细胞的乳腺巨大化生性癌1例

于 琳，朱永村，葛文敏

乳腺肿瘤；化生性癌；叶状肿瘤；破骨巨细胞

患者女性，48岁，5个月前无意中发现右侧乳腺肿物，10 cm×9 cm大小，5个月来肿物明显增大。体检：右侧乳腺较左侧乳腺明显增大，皮温及张力较高，可见一大小40 cm×30 cm的肿物，几乎占据整个乳腺，呈多发融合，部分区域凸出皮肤表面。CT示右侧乳腺巨大肿物，其内密度不均，可见高密度钙化及不均质低密度坏死，右侧腋窝多发肿大淋巴结，考虑右侧乳腺恶性肿瘤并右侧腋窝淋巴结转移；双肺多发结节，考虑转移瘤。左侧乳腺未扪及明显肿物。该患者无乳腺癌家族史，育有一女，既往体健。

病理检查 眼观：右侧乳腺肿物一个，大小34 cm×22 cm×14 cm。表面皮肤面积29 cm×29 cm，乳头直径1.7 cm，高出皮面0.8 cm。肿物多处隆起于皮肤表面，部分区域糜烂、破溃出血，切面呈灰白色、灰黄色，质中，似侵及皮肤。于腋窝脂肪组织内查见10余枚结节性肿物，直径0.3～4 cm，似为淋巴结，部分已相互融合，切面灰白色，质中。镜检：肿瘤组织由叶状肿瘤、梭形细胞肉瘤及上皮样肿瘤区域构成，可见大片坏死。叶状肿瘤区呈分叶状(图1)，间质细胞过度生长，内可见团灶状、条索状排列的上皮样肿瘤细胞(图2)。梭形细胞肉瘤区(图3)肿瘤细胞呈长梭形，胞核长杆状或椭圆形，呈编织状排列，间质黏液样变性。上皮样区域肿瘤细胞呈上皮样，核圆形或不规则形，呈弥漫排列。梭形细胞肉瘤及上皮样肿瘤区域胞质均略嗜酸，核仁明显，可见大量病理性核分裂象。其中上皮样区域内混杂多量多核巨细胞，多核巨细胞核呈花环状、马蹄形，或聚集在一起，或杂乱无章排列，胞质内可见多个空泡，间质出血(图4)。免疫表型：CKpan(图5)、vimentin(图6)均阳性，CD34、S-100、CK7、SMA、ER、PR、C-erbB-2、CKH、CKlow、p63、BCL-2均阴性，Ki-67增殖指数50～60%。

病理诊断：(右侧)乳腺化生性癌(breast metaplastic carcinoma, BMC)，伴有叶状肿瘤区域及破骨巨细胞。

讨论 BMC是一组来自于乳腺腺上皮分化的异质性肿瘤[1]，占所有乳腺恶性肿瘤不足1%[2]。由Aydiner等[3]于1973年首次描述，可完全由上皮成分构成，也可以由上皮和间叶成分混合构成。WHO(2012)[4]乳腺肿瘤基于组织学成分将BMC分为如下亚型：低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴间叶分化的化生性癌(软骨分化、骨分化和其他间叶分化)、混合性化生性癌和肌上皮癌。

BMC真正发病机制仍然不明。目前有几种理论[5-7]来阐述这种肿瘤的形态多样性，包括基因和非基因机制。一些研究认为BMC起源于癌干细胞；另一些研究认为起源于肌上皮细胞或肌上皮干细胞；还有一些研究认为BMC通过上皮向间充质细胞转化途径将癌组织成分转化为肉瘤成分。基因组分析表明：BMC类似于基底样乳腺癌[8]，但其转录序列又不同于基底样乳腺癌，而是与claudin-low肿瘤相关[9]。

BMC具有独特的临床病理特点：肿瘤通常大于典型的乳腺癌；分级高，Ⅲ级占76.5%～89%；Ki-67增殖指数高；预后差；很少通过淋巴系统转移，文献报道[10]约20%的患者通过腋窝淋巴结转移。本例患者发生淋巴结转移，转移的大多数为伴有破骨巨细胞的上皮样肿瘤，局部可见少许梭形细胞肉瘤区；BMC易血道转移，最常转移于肺，其次是骨和脑；易复发，最易复发于胸壁[11]；ER、PR和HER-2在三阴型乳腺癌中比例高，占77%～96%[12]。尽管从受体状态而言，BMC类似于三阴型乳腺癌，但是BMC与三阴型乳腺癌分子机制不同[13]，其预后比三阴型非特殊型浸润性乳腺癌差。

众所周知，BMC与叶状肿瘤是完全不同的两种肿瘤。叶状肿瘤呈明显的分叶状结构，其双层上皮成分形态学良性，而间叶成分恶性；化生性癌上皮成分恶性，而间叶成分可呈良性、轻度不典型或完全恶性，上皮成分与间质成分可有移行，分界不清。本例为伴有叶状肿瘤区域及破骨巨细胞的BMC，梭形细胞肉瘤样区域、上皮样区域CKpan及vimentin均阳性，证实其诊断BMC是正确的。叶状肿瘤过度生长的间质内见上皮样肿瘤细胞灶，这说明间质可转化为癌组织成分？本例肿瘤是在叶状肿瘤的基础上恶变为BMC，还是叶状肿瘤与化生性癌同时发生需进一步探讨。伴有破骨巨细胞的化生性癌也很罕见，由Khong等[14]于1990年首次描述。这种亚型在肉瘤或梭形细胞背景上混杂非特殊型浸润性乳腺癌或导管内癌，也混杂着包含破骨巨细胞的细胞基质，常见出血和含铁血黄素沉着。本例破骨巨细胞单个散在于上皮样肿瘤区域内，其周围无纤维组织增生，亦无肉芽肿结节形成。细胞内见数个至数十个核，可见胞质内空泡，但并未见吞噬红细胞及淋巴细胞的现象，伴有间质出血，HE形态与文献报道一致。破骨巨细胞形成的机制仍然不明,可能与癌细胞起源不同，是反应性浸润的结果，其存在对预后的影响要远远小于乳腺癌的组织学类型。Rakha[15]等研究表明：BMC中梭形细胞癌、混合梭形细胞癌和鳞癌预后较差。本例肿瘤属于混合梭形细胞癌，预后较差。

①②③④⑤⑥

图1 叶状肿瘤区呈分叶状，间质细胞过度生长 图2 叶状肿瘤过度生长的间质内见上皮样肿瘤细胞 图3 梭形细胞肉瘤区肿瘤细胞长梭形，呈编织样排列，可见坏死 图4 上皮样区域肿瘤细胞松散、弥漫排列，内见破骨巨细胞，核聚集在一起或呈花环状排列，间质出血 图5 上皮样肿瘤区CKpan阳性，SP法 图6 上皮样肿瘤区vimentin阳性，SP法

鉴别诊断：(1)伴异源性成分的恶性叶状肿瘤(malignant phyllodes tumor, MPT)：通过广泛取材和免疫组化来识别肿瘤中的恶性上皮成分是鉴别的要点。(2)转移性恶性黑色素瘤(metastatic malignant melanoma, MMM)：其细胞形态多样，可呈上皮样、腺样、梭形、浆细胞样、淋巴细胞样、痣细胞样、透明细胞样、多核巨细胞样等等，可见色素颗粒及核内包涵体。免疫组化表达S-100、HMB-45、Melan-A，不表达CKpan。而BMC的免疫组化结果与之相反。(3)乳腺多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)：PC是高级别非特殊型浸润性癌的一种罕见变异型。其特征是在腺癌或腺癌伴有梭形细胞化生/鳞状细胞分化的背景上，具有多形性奇异核甚至多核的增生性瘤巨细胞占肿瘤细胞的50%以上。肿瘤为典型Ⅲ级，核分裂象高，具有中心性坏死。可伴有高级别导管原位癌及血管淋巴管浸润。瘤巨细胞免疫组化表达CKpan，而本例BMC的破骨巨细胞不表达CKpan。(4)伴有破骨巨细胞的非特殊型浸润性乳腺癌：该瘤内见非特殊型浸润性癌，免疫组化表达CKpan，未见梭形细胞肉瘤区，不表达vimentin。

BMC目前的治疗方案通常包括根治性乳腺切除术、辅助/新辅助化疗及术后放疗。一项研究[11]发现BMC对辅助/新辅助化疗、常规化疗和放疗不敏感，而ER、PR、HER-2均阳性的BMC又使得内分泌治疗和分子靶向治疗无效，因此有效的综合治疗方案需要进一步研究。本例患者实施根治性右侧乳腺切除术，于术后15天因呼吸衰竭、心力衰竭死亡。

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山东省威海市立医院病理科，威海 264200

于 琳，女，硕士。E-mail: binglikeyl@163.com

时间：2017-8-20 15:27 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.032.html

R 737.9

B

1001-7399(2017)08-0941-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.032

接受日期：2017-04-20