血液灌流联合血液透析对尿毒症患者钙磷代谢紊乱和微炎症状态的影响

周 进 唐前容 敖利娜

(宜宾市第二人民医院南区肾病内科，四川 宜宾 644000)

血液灌流联合血液透析对尿毒症患者钙磷代谢紊乱和微炎症状态的影响

周 进 唐前容 敖利娜

(宜宾市第二人民医院南区肾病内科，四川 宜宾 644000)

目的探讨血液灌流(HP)联合血液透析(HD)对尿毒症患者钙磷代谢紊乱和微炎症状态的影响。方法将70例尿毒症患者按随机数字表法分为HP+HD组和HD组各35例。治疗并随访12个月，观察两组患者治疗前和治疗12个月后的血钙、血磷、甲状旁腺激素(PTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)及炎症因子：超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕的变化，比较两组患者心脏瓣膜钙化患病率。结果治疗12个月后，HP+HD组脱失3例，完成32例；HD组脱失5例，完成30例。HP+HD组患者的血磷、PTHβ2-MG水平均显著低于HD组(t=5.633 8，30.291，9.668 3，均P<0.01)；两组患者的血钙水平无统计学差异(P>0.05)；HP+HD组患者的血磷、PTH及β2-MG水平均显著低于HD组(均P<0.01)；两组患者的血钙水平无统计学差异(P>0.05)；HP+HD组患者的炎症因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均显著低于HD组(t=8.353 5，7.311 3，4.638 8，3.534 1，均P<0.01)及其治疗前(均P<0.01)；HP+HD组患者的心脏瓣膜钙化患病率显著低于HD组(χ2=6.452 4，P<0.01)。结论HP+HD能有效地清除血磷、PTH、β2-MG及炎症因子，降低心脏瓣膜钙化患病率，其疗效优于单纯的HD治疗。

血液灌流；血液透析；尿毒症；钙磷代谢紊乱；心脏瓣膜钙化；微炎症状态

血液净化是尿毒症患者的有效替代疗法〔1〕。近年来随着透析技术进步，透析材料不断改进和发展，尿毒症维持性血液透析(MHD)患者总体病死率有所下降，但心血管事件的病死率仍居高不下，而一系列的研究表明MHD患者血管及心脏瓣膜钙化的发生发展与继发性甲状旁腺功能亢进、微炎症状态密切相关〔2〕。目前国内关于MHD患者微炎症状态的研究较少，而以血液净化方式观察其改善微炎症状态、钙磷代谢紊乱的研究更是缺乏。本文采用常规血液透析(HD)、血液灌流(HP)+HD对70例尿毒症患者进行分组观察。

1 资料与方法

1.1对象 2012年3月至2014年3月于宜宾市第二人民医院血液净化中心，选择行规律HD的尿毒症患者70例。随访12个月，HP+HD组脱失3例(死亡1例，失访2例)，完成12个月治疗32例；HD组脱失5例(死亡2例，失访3例)，完成12个月治疗30例。两组患者的性别、年龄、原发病分类、透析月龄、体重指数(BMI)、血压、左室射血分数(LVEF)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血红蛋白、血浆白蛋白比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。纳入标准：符合慢性肾脏病5期(尿毒症期)诊断标准：Scr>707 μmol/L，BUN>28.6 mmol/L，肾小球滤过率<10 ml/L，伴有代谢性酸中毒、肾性贫血、甲状腺功能亢进症及其他各系统相应临床症状，均需要且已经正在MHD治疗，每周透析3次，每次透析4 h。排除标准：①已经发生心脏瓣膜钙化；②风湿性瓣膜病、先天性心脏病等引起的心脏瓣膜病变；③急慢性感染、恶性肿瘤、自体免疫性疾病活动期；④近1个月内应用免疫抑制剂。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2透析方法 两组患者接受饮食控制、促红细胞生成素和降压等常规治疗。随机分为两组：①HD组单做血液透析，采用德国贝朗血液透析机，德国费森尤斯聚枫膜F6透析器(膜面积1.3 m2)，透析液为碳酸氢盐透析液，透析液流量500 ml/min。普通肝素抗凝，血流量200～250 ml/min。每周3次，每次4 h。②HP+HD组是在HD组血液透析的基础上加作灌流透析(HP)，HP治疗应用健帆牌JF-800A 血液灌流机，首先给予肝素盐水2 000 ml(含40 mg肝素)预充管路和HA130型树脂一次性使用血液灌流器(珠海丽珠集团医用生物材料有限公司生产的中型大孔树脂灌流器)，使灌流器中的碳粒充分膨胀肝素化，达到最大吸附面积，并防止灌流器凝血和阻塞。预充完成后灌流器串联在透析器之前，先灌流透析2 h，血流量为200 ml/min，达到饱和后取下灌流器，再继续透析2 h，总治疗时间为4 h。两组患者的肝素用量因人而异，无出血倾向者采用普通肝素抗凝，首剂1 mg/kg，维持量6～8 mg/h，治疗结束前30 min停用肝素，并根据患者具体情况增加肝素用量，追加肝素于透析结束前1 h停用，有出血倾向者采用低分子肝素抗凝。

1.3生化指标 检测仪器：日本日立7600大型全自动生化分析仪。两组患者均于治疗前后分别检测：①血磷、血钙、甲状旁腺激素(PTH)测定应用化学发光法测定，德国罗氏公司电化学发光试剂盒，罗氏E170化学发光仪检测；血清β2-微球蛋白(β2-MG)检测采用微粒子酶联免疫检测法，试剂盒购自北京华夏远洋科技有限公司。②超敏C反应蛋白(hs-CRP)采用电化学发光法测定，试剂盒购自美国Beckman公司；白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定法，IL-6试剂盒购自法国Diaclone公司，TNF-α试剂盒购自美国Genzyme公司；脂蛋白(a)〔Lp(a)〕采用免疫透射比浊法定量分析，试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司。上述指标均严格按试剂盒说明书操作。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1血钙、血磷、PTH 治疗前两组血钙、血磷、PTH及β2-MG水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗12个月后HP+HD组的血磷、PTH及β2-MG水平均显著低于HD组(均P<0.01)；两组患者的血钙水平无统计学差异(P>0.05)。两组治疗后血钙转治疗前明显升高，血磷水平较治疗前显降低(均P<0.01)，见表2。

2.2炎症因子 治疗前两组炎症因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平无统计学差异(P>0.05)。治疗12个月后HP+HD组炎症因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均显著低于HD组及其治疗前(均P<0.01)；HD组炎症因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平与治疗前无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表1 两组患者基线资料的比较(±s)

表2 两组患者治疗前及治疗12个月后血钙、血磷、PTH及β2-MG水平比较(±s)

与治疗前比较：1)P<0.01；下表同

表3 两组患者治疗前及治疗12个月后炎症因子水平比较(±s)

2.3心脏瓣膜钙化患病率 治疗12个月后，HD组Ⅰ度钙化5例，Ⅱ度钙比7例，Ⅲ度钙化5例，总钙化率为56.67%(17/30)，HP+HD组Ⅰ度钙化4例、Ⅱ度钙化3例、Ⅲ度钙化1例，总钙化率25.00%(8/32)。HP+HD组患者的心脏瓣膜钙化患病率显著低于HD组(χ2=6.452 4，P<0.01)。

3 讨 论

MHD患者常发生不同程度的钙、磷代谢异常和器官系统并发症，临床研究证实与大、中分子的尿毒素在体内蓄积有关〔3，4〕。①PTH由甲状旁腺主细胞分泌，是调节人体内钙磷代谢重要的一种内分泌激素，过高的PTH在体内蓄积会导致皮肤瘙痒、肾性骨病、异位钙化、周围神经改变、心肌病变、免疫力下降等毒性作用〔5〕。②β2-MG是分子量11.8 kD的非糖蛋白多肽，主要通过肾脏代谢，正常人血清β2-MG的浓度小于2 mg/L。但在长期维持性血液透析患者中β2-MG的水平达正常人的60倍以上。β2-MG 滞留升高与淀粉样变、淀粉骨关节病及腕综合征的发生密切相关。因此有效清除血中PTH、β2-MG与血磷对治疗上述并发症有较大的临床意义。

本研究显示，采用单一的HD治疗，利用超滤和半透膜的溶质弥散作用，对小分子毒素(如尿素氮、肌酐等)清除率较高，效果好，但对于分子量>500 kD的中分子毒素清除效果差，如：PTH是大中分子物质，其血浆浓度偏低，浓度梯度较小，通过HD扩散的清除效果较差。而HP是将患者的血液引至体外并经过血液灌流器，利用吸附原理，清除血液中有害的内源性代谢产物或外源性毒物〔6〕。HA型一次性使用灌流器的HA吸附剂是苯乙烯/二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物，具有吸附量大，吸附速度快，血液相容性好，主要吸附HD不能清除的大、中分子毒素，不过其对肌酐和尿素等小分子吸附效果差。因此HP+HD两种血液净化方法联合应用优势互补，既可清除体内中、大分子毒素，又能有效清除肌酐和尿素等小分子毒素，纠正水电解质、酸碱平衡紊乱〔7〕，减少了脏瓣膜钙化患病率〔8〕。

在无全身或局部急性临床感染迹象时，尿毒症患者血液中反应炎症状态的标志物水平仍轻度升高，称之为“微炎症状态”，其实质是免疫性炎症〔9〕，具有持续和相对隐匿的特点，这种微炎症状态与心血管并发症、营养不良、感染、贫血、促红素抵抗、继发性甲状旁腺功能亢进等密切相关〔10〕。MHD患者多合并有微炎症状态，长期的微炎症状态可促使心脏结构和功能发生变化，还可改变血管内皮细胞的结构和功能、激活补体，导致平滑肌细胞增生，冠状动脉狭窄〔11〕。微炎症状态与脂质代谢相互影响，相互作用，加重了脂代谢的紊乱，最终引起动脉粥样硬化，增加MHD患者心血管事件的并发症〔12〕。总之，MHD患者的微炎症状态可通过多种机制导致营养不良和动脉粥样硬化性心血管疾病〔13〕。积极干预微炎症状态，可以减少患者的并发症和死亡率〔14〕。本文监测的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)是反应炎症状态的可靠、精确的标志。hs-CRP是炎症反应的重要标志物，通过激活补体系统及与脂蛋白结合加重内皮损伤，使淋巴细胞激活分泌多种细胞因子参与体内炎症发生，而且可作为预测终末期肾衰患者生存率的一个独立危险因素。IL-6可趋化、活化中性粒细胞和单核细胞，促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质，加重血管内皮的炎症反应；可诱导TNF-α、成纤维细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子、血小板衍生生长因子等表达，促进平滑肌细胞增生。TNF-α促进血栓素A、血小板活化因子和内皮素等缩血管物质生成，增强凝血状态和血管收缩；促进血管内皮细胞产生黏附分子和趋化因子，诱发缺血区白细胞聚集和浸润，引发局部炎症反应。Lp(a)是一组由肝脏合成的糖蛋白，主要作用是阻止血管内血块溶解，促进动脉粥样硬化形成；并能损害肾动脉内皮细胞，增加血管张力，影响肾小球的血流动力学，加速肾脏疾病的进展〔15〕。Lp(a)可存在于较早期的慢性肾衰患者中，血Lp(a)水平升高可能伴随纤溶功能的低下，为肾衰竭患者并发心脑血管疾病的独立危险因子〔16〕。

本研究说明HD治疗对炎症因子基本上没有清除作用，HP+HD治疗比单独HD治疗对炎症因子清除效果好〔17〕。综上所述，HP+HD可有效清除MHD血液中与尿毒症相关的大、中分子物质，减轻血液内微炎症状态，改善预后，提高患者的生存质量〔18，19〕。

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〔2016-04-29修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

宜宾市科学技术研究项目(No.200803001)

周 进(1976-)，女，硕士，副主任医师，主要从事肾功能不全血液净化研究。

R459.5；R692.5

A

1005-9202(2017)16-4062-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.070