类风湿关节炎合并肺间质病变危险因素分析

丁 菱,何善智,王 敏,王明霞,邹婵娟,潘云峰

(1.广东省中山市人民医院风湿免疫科 528403；2.中山大学附属第三医院风湿科,广州 510630)

类风湿关节炎合并肺间质病变危险因素分析

丁 菱1,何善智1,王 敏1,王明霞1,邹婵娟1,潘云峰2△

(1.广东省中山市人民医院风湿免疫科 528403；2.中山大学附属第三医院风湿科,广州 510630)

目的 通过对类风湿关节炎相关肺间质病变(RA-ILD)患者胸部CT影像学资料进行分析,探讨RA-ILD患者相关肺部病变的特点，分析RA-ILD的危险因素，为RA-ILD诊断、治疗、预后提供参考。方法 总结323例类风湿关节炎(RA)患者CT表现，共发现RA-ILD患者75例，以75例RA-ILD患者为病例组，排除ILD后余248例为对照组。对两组一般情况、实验室检查、CT结果等进行对比分析。结果 ILD分型：特发性肺纤维化(IPF)43例(57.3%),其次特发性非特异性间质性肺炎(NSIP)11例(14.7%)。Logistic单因素分析结果显示从ILD的构成看，有吸烟史的患者中33.3%有ILD，高于无吸烟史的患者；RF值越高，抗CCP值越高，有ILD的比例越高；Logistic多因素结果显示RF值大于200 U/mL(OR=3.236,95%CI:1.271～8.240,P=0.014)是RA-ILD的独立预测因素。结论 临床上吸烟、高水平RF及抗CCP的RA患者应及时筛查ILD，CT尤其高分辨CT检查有助于早期诊断肺间质病变。

关节炎,类风湿；体层摄影术,螺旋计算机；肺疾病

近年来，对类风湿关节炎相关肺间质病变(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease，RA-ILD)的研究越来越受到风湿界各学者关注，RA-ILD发病率高，起病隐匿，常被忽略，晚期出现肺纤维化则预后极差，常因呼吸衰竭而死亡，RA-ILD已逐渐成为RA患者死亡的重要原因。RA-ILD的发病机制不明，现阶段缺乏有效的治疗方案，对RA-ILD的治疗往往是经验性应用激素和免疫抑制剂。早期应用适当干预治疗可以延缓疾病的进展，晚期RA-ILD患者往往预后不佳。因此，早期诊断、早期治疗对于改善患者预后尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2009年10月至2014年10月在中山大学附属第三医院和中山市人民医院住院诊治，入院后行胸部CT扫描的类风湿关节炎(RA)患者，其中中山大学附属第三医院281例，中山市人民医院42例，共纳入323例患者其中男114例(35.5%)，女209例(64.7%)，患者平均年龄(58.4±11.2)岁，中位年龄59岁。发现ILD患者75例(23.2%)，男32例，女43例，病程小于或等于6个月4例，大于6个月至2年12例，>2～5年11例，>5年47例，其中1例病程不详；其中有吸烟史25例，无吸烟史50例；服用氨甲蝶呤(MTX)情况，<260 mg 3例，260～<520 mg 9例,≥520 mg 63例。所有纳入患者诊断上满足1987年美国风湿病学会修订的RA分类标准或2009年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟RA分类标准。排除有慢性心、肝、肾功能不全患者；排除慢性疾病，如糖尿病、冠心病、高血压、器官移植术后患者；排除重叠综合征、系统性硬化、干燥综合征及多发性肌炎/皮肌炎等风湿病患者；排除其他肺部疾病患者，如肺部感染、结核、尘肺及慢性阻塞性肺气肿等。以75例RA-ILD患者为病例组，排除ILD后余248人为对照组。对这两组一般情况、实验室检查、CT结果等进行对比分析。RA-ILD的诊断：肺活检是诊断RA-ILD的金标准，但目前专家不建议常规行肺活检，在排除其他病变后，如有典型症状和高分辨CT改变即可诊断RA-ILD[1]。

1.2 方法 设计病例资料记录表，通过查阅住院病例，收集下述资料，一般资料：包括性别、年龄、吸烟史、病程、诊治过程及服药史、疾病诊断。实验室检查：包括类风湿因子(RF,化学发光法)及抗环瓜氨酸肽(CCP,化学发光法)，RF及抗CCP抗体均查其正规治疗前所测值。特殊检查：胸部CT或胸部高分辨CT，采用西门子Somatom Emotion 16层螺旋CT机行肺部CT或高分辨率CT成像，扫描范围上至肺尖，下达肺底，层厚5 mm，层距5 mm，高分辨率CT成像层厚1 mm，层距1 mm。

2 结 果

2.1 实验室检查 RA-ILD 75例患者，其中6例(8%)患者RF阴性，28例(37.3%)患者RF>20～200 U/mL，41例(54.7%)患者RF>200 U/mL。75例患者中12例(16.0%)患者抗CCP抗体阴性，48例(64.0%)患者抗CCP抗体>18～200 U/mL，14例(18.7%)患者抗CCP抗体大于200 U/mL，1例未行抗CCP检测。

2.2 胸部及高分辨CT结果 323名RA患者发现ILD 75例，ILD分型：特发性肺纤维化(IPF)43人(57.3%)、特发性非特异性间质性肺炎(NSIP)11例(14.7%)、呼吸性细支气管炎并肺间质病变(RB-ILD)4例(5.3%)、脱屑型间质性肺炎(DIP)3例(4%)、隐源性机化性肺炎(COP)4例(5.3%)、急性间质性肺炎(AIP)4例(5.3%)、不可分类的特发性间质性肺炎6例(8.0%)，见图1。

A:IPF,高分辨CT肺窗示双肺广泛蜂窝影状改变(如箭头所示)；B:NSIP,CT肺窗示双肺散在肺部斑片状影和磨玻璃影，部分胸膜下未见异常(如箭头所示)；C:AIP,CT肺窗示两肺弥漫性大片实变影和磨玻璃影(如箭头所示)；D、E:COP。D:CT肺窗显示右下肺胸膜下类圆形阴影，病变内可见稍低密度影，显典型的反晕征(如箭头所示)；E:CT肺窗显示两肺多发斑片实变影，以下肺及胸膜下分布为主，可见支气管充气征(如箭头所示)；F:CT肺窗显示经激素等治疗后肺部病变较前明显吸收(如箭头所示)

图1 各类RA-ILD肺部CT图

2.3 RA合并ILD相关因素分析 Logistic单因素分析结果表明从ILD的构成看，有吸烟史的患者中33.3%有ILD，高于无吸烟史的患者；RF值越高，有ILD的比例越高；抗CCP值越高，ILD比例越高。Logistic多因素结果显示：RF>200 U/mL(OR=3.236；95%CI：1.271～8.240；P=0.014)是RA-ILD的独立预测因素。见表1、2。

表2 ILD单因素分析[n(%)]

续表2 ILD单因素分析[n(%)]

表2 RA-ILD的单因素Logistic回归分析(n=323)

表3 RA-ILD的多因素Logistic回归分析(n=316)

3 讨 论

近年来，RA-ILD的研究越来越受到关注。由于研究方法不同，文献报道中，ILD在RA患者中的发生率为4%～80%[2-3]。本研究323例患者中，共发现RA-ILD 75例(23.2%)，以上述结果相符，RA-ILD早期起病隐匿，常被忽略，晚期出现肺纤维化则预后差，晚期因呼吸衰竭而死亡。

目前，对结缔组织病(包括RA)相关ILD的临床和病理分型是参照2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会新修订的特发性间质性肺炎的新分类标准，CT尤其高分辨CT是评价肺部疾病敏感、无创的检查方法，与开胸肺活检造成的创伤相比较，患者较易接受高分辨CT检查，CT尤其高分辨率CT在RA-ILD的诊断中发挥着非常重要的作用。有研究示CT不仅有助于RA-ILD的诊断，而且能够进一步对其进行影像学分型，可以间接提示ILD的病理学表现类型[4]。CT的影像学表现能特异性诊断IFP[5]。目前资料显示RA-ILD中IFP是主要病理类型，研究显示IFP是RA-ILD最常见的类型占56%，依次为NSIP(33%)[1]。本研究中IPF 43例(57.3%)、NSIP 11例(14.7%)，与上述基本相符。当CT提示组织病理学类型为IPF时，此患者的预后较其他类型患者差且对激素不敏感[1]。此外，CT的影像学表现可能与病程长短有关，有研究者推测RA-ILD的组织病理学类型可能存在着动态变化的过程，早期多以磨玻璃影为主的ILD，随着疾病的进展演变成以网格影和蜂窝影为主的IPF。因此早期诊断、治疗RA-ILD尤为重要。

目前，对患者并发ILD的危险因素，各研究结果却不大一致，有报道男性患者[6]、有吸烟史[2]、起病年纪大[7]、病程较长[8]是RA-ILD的危险因素；而其他研究却未发现明显的危险因素。本研究示，有吸烟史的患者中33.3%有ILD，高于无吸烟史的患者；本研究发现性别、病程、年龄等在两组间无明显差异。考虑本研究中为回顾性分析，入选患者为住院并已行胸部CT患者，收集的资料不能反映全部RA患者情况，因此RA病程、性别、年龄等是否与ILD发生有关尚有待其他研究。

本研究提示RA患者抗CCP值越高，ILD比例越高；RF值越高，有ILD的比例越高；而且RF值大于200 U/mL(OR=3.236；95%CI：1.271～8.240；P=0.014)是RA-ILD的独立预测因素。目前各报道中，对于血清中的高水平RA或高水平抗CCP抗体是否与RA-ILD 发病相关的结论不一致。RA患者肺部也许存在异常淋巴细胞，其中的B细胞可结合瓜氨酸蛋白(ACPA)，提示RA患者的肺部可产生ACPA，可能与RA发病有关[8]。有研究发现存在ILD和(或)肺功能异常的RA患者可能出现更高水平的抗ACPA表达[9]T。另有研究示抗CCP抗体水平与RA-ILD发病无明显关联[10]，这与本研究结论不一致。Bilgici等[11]发现RF值高的RA患者易并发ILD，与本研究一致。本研究显示RF值越高，有ILD的比例越高，多因素分析结果表明RF值是ILD的独立影响因素(OR=3.236，95%CI：1.271～8.240，P=0.014)，具体来说RF值大于200 U/mL的患者有ILD的可能性是RF值小于20 U/mL的患者的3.236倍。

据报道[12]RA患者用MTX会增加ILD风险，认为MTX增加肺部疾病概率3.5%～7.6%，平均5%左右。与本研究结论不一致，本研究中MTX累积剂量与RA-ILD无明显相关，可能与本研究为回顾性研究，考虑本研究中收集的资料不能反映全部病程，部分住院患者入院前服药不规律有关。MTX与ILD关系如何可能需大样本、多中心、前瞻性研究。

综上所述，RA 常累及肺引起ILD，胸部CT检测尤其高分辨CT检测是ILD基本的检查手段，能特异性诊断IFP。RA-ILD 常起病隐匿，对RA患者，在临床工作中不能仅凭有无呼吸系统表现判定是否合并ILD。对于有吸烟史、高水平抗CCP抗体及高水平RF的RA 患者，应及时完善胸部CT检查，有条件者行高分辨CT检查并动态观察，及早诊治RA-ILD，防止漏诊和误诊。

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丁菱(1978-)，副主任医师,硕士，主要从事风湿免疫研究。

△通信作者，E-mail:panyunfeng@medmail.com.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.032

R593.22;R563

B

1671-8348(2017)23-3269-03

2017-04-18

2017-05-16)

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