磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗甲型H1N1流感的临床观察

2017-09-11徐瑞芳

中国中医急症 2017年8期

关键词：奥司口服液流感病毒

刘红徐瑞芳

（上海市闵行区中心医院，上海 201199）

磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗甲型H1N1流感的临床观察

刘红徐瑞芳

（上海市闵行区中心医院，上海 201199）

目的对磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗甲型H1N1流感（风热证）的临床疗效及安全性进行研究及判定，并探讨其机制。方法将患者120例按随机分为对照组与治疗组，各60例，治疗组给予患者磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗，对照组给予患者单用抗病毒口服液治疗，并对比两组患者第3日、5日的体温恢复率，临床症状积分改善率、流感病毒转阴率及不良反应发生率。结果观察组甲型H1N1流感风热证患者的3 d、5 d的体温恢复率，临床症状积分改善率、流感病毒转阴率均高于对照组（P<0.05），观察组治疗后血清白细胞介素-4（IL-4）、γ干扰素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平改善情况均明显优于对照组；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论磷酸奥司他韦治疗甲型H1N1流感联合抗病毒口服液治疗临床疗效显著，不良反应小，甲流病毒抗原转阴率高。

甲型H1N1 磷酸奥司他韦 H1N1流感风热证

甲型H1N1流感为甲型H1N1病毒所致的急性呼吸道病变，甲型H1N1流感主要含有人流感、禽流感及猪流感3类流感的DNA片段，具有较高的传染率，并且早期征状与普通感冒相似，临床中较难分辨。甲型H1N1流感对患者的身体健康造成严重的负面影响［1］。流感大流行的干预措施可分为药物性和非药物性干预措施。药物性干预措施包括疫苗和抗病毒药物，特异性高，干预效果好，但数量有限，覆盖面小，特别是对于资源匮乏的国家，实现难度大；非药物性干预措施包括隔离、检疫、社会隔离、旅行措施、健康教育等，特异性和干预效果相对较弱，但易于实现，覆盖面广，也是阻止疫情蔓延的有效途径。尽管目前该病毒对奥司他韦和扎那米韦较为敏感，但全球很多国家存在抗病毒药物滥用的现象，增加了病毒耐药性产生的机会。本研究旨在探讨磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗甲型H1N1流感风热证的临床疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择甲型流感诊断标准为急性发热（体温≥100下，37.8℃），急性呼吸道症状（流涕，喉痛或咳嗽），结合甲流抗原检测和（或）病毒培养从而确诊（H1N1）病毒感染源［2］。中医辨证参照《中医内科学》有关感冒风热证［3］诊断标准确定诊断。纳入标准：符合上述诊断标准；本次发热后，体温大于或等于37.5℃；年龄15～70岁；起病在48h以内；自愿接受该药治疗，并签署知情同意书。排除标准：不符合诊断标准及纳入标准者；病例资料不完善者；合并其他脏器如肝、肾、心脏等较严重的原发性疾病患者；孕产妇。

1.2 临床资料将2015年10月至2016年10月本院收治的120例甲型H1N1流感风热证患者作为本次的研究对象。年龄21～58岁，中位年龄35岁。120例甲流患者中，症状均以发热、咳嗽、头痛、咽痛、全身酸痛等一系列临床表现为主，有咽红，扁桃体Ⅰ～Ⅱ度肿大80例；合并有双肺呼吸音粗，但均未闻及干湿性啰音40例；X线检查示胸片正常者105例，少许肺部感染15例。实验室检查结果示白细胞数≥4.0～10×109/L 110例，＜4.0×109/L 101例。120名患者均采鼻咽拭子，用甲流病毒抗原快速检测法检测，快速检测实验试剂为北京万泰公司的Flu A抗原斑点ELISA试剂，严格按操作指南进行。在患者本人及家属知情并允许的情况下采取信封式分组为对照组与观察组各60例，观察组男性37例，女性23例；年龄23～58岁，平均（37.22± 4.31）岁。对照组男性39例，女性21例；年龄21～58岁，平均（36.51±4.18）岁。两组甲型H1N1流感患者的基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法参照中国疾病预防控制中心制定的甲型H1N1流感诊疗方案（2009年试行版第2版）的治疗指南［2］，两组患者在入院后均给予维持机体内电解质及pH平衡的基础治疗。对照组给予磷酸奥司他韦［达菲；瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd；规格为75 mg］75 mg口服，每日2次；抗病毒口服液（安徽东盛友邦制药有限公司；药物成分为板蓝根、石膏、生地黄、知母、郁金、芦根、广藿香、连翘、菖蒲；规格10 mL×10支）1支口服，每日3次［4］。两组疗程均为5 d。

1.4 观察指标参照《中药新药临床研究指导原则》［5］拟定相关标准。1）体温。体温T≤37.3℃，且保持24 h或24 h以上为缓解。2）症状积分。症状积分根据文献［5］标准评定，治疗后症状积分为0且保持24 h或24 h以上视为症状积分改善。3）流感病毒转阴率。分别于治疗后第3、5日（每日1次）咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸检测［6］。4）生化指标。检测治疗前后血清白细胞介素-4（IL-4）、γ干扰素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平。4）不良反应发生率。

1.5 统计学处理应用SPSS20.0统计软件。两组甲型H1N1流感患者第3、5日的体温恢复率，临床积分、流感病毒转阴率及不良反应发生率为计数资料（%表示，χ2检验）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组体温恢复、症状积分、流感病毒转阴情况比较见表1。观察组甲型H1N1流感患者第3、5日的体温恢复率、临床症状改善率、流感病毒转阴率均优于对照组（P<0.05）。

表1 两组体温恢复、症状积分、流感病毒转阴情况比较n（%）

2.2 两组治疗前后生化指标比较见表2。观察组治疗后血清IL-4、IFN-γ及IFN-γ/IL-4水平改善情况均明显优于对照组（P<0.05）。

表2 两组治疗前后生化指标比较（±s）

组别时间 IFN-γ/IL-4 IFN-γ（pg/mL） IL-4（pg/mL）观察组治疗前 3.51±1.09（n＝60）治疗后 2.45±0.76△对照组治疗前 3.54±1.80 26.47±10.17 5.88±0.74 9.66±1.36△4.85±0.33△22.12±10.95 5.29±0.53（n＝60）治疗后 2.80±0.72 13.11±1.11 4.22±0.20

2.3 两组不良反应发生情况比较见表3。两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

表3 两组甲型H1N1流感患者的不良反应发生率比较（n）

3 讨论

甲型H1N1流感为甲型H1N1病毒侵袭呼吸道所致的传染性疾病，甲型H1N1病毒表面为Ⅰ型血凝素及神经氨酸酶构成，其神经氨酸酶可对游离的病毒进行堆积，从而作用于正常细胞，导致呼吸道上皮细胞被病毒侵蚀。咽痛、发热、咳嗽及肌肉酸痛为该疾病的主要临床表现［7］，当患者确诊为甲型H1N1病毒感染后应当立即给予相应的治疗，否则将导致严重的不良后果。世界卫生组织推荐的抗病毒治疗药物为奥司他韦和扎拉米韦［8］在我国的储备有限，受保存期限制，价格昂贵，且已发现耐奥司他韦的H1N1流感病毒株［9］。随着社区爆发可能性的增加，耐药风险亦随之增加，因此探索新的经济而有效的治疗方法非常有必要。本病属于中医学“时行感冒”范畴，多突然暴发、迅速蔓延。因其强烈传染性特点，属于中医学“疫病”范畴。本病以风热犯卫证较多，其次为卫气同病证，风寒外束证最少。“温邪上受，首先犯肺”“温邪则热变最速，未传心包，邪尚在肺，肺主气，其和皮毛，故曰在表”。温热毒邪进犯人体途径是口鼻或肌肤，热毒之邪外袭，卫气被遏，与邪相抗争故发热、微恶寒、肺气失宣，故咳嗽，热毒烁津成痰，故见咳痰；温热毒邪熏蒸则咽痛；舌红、苔黄、脉浮数均为温热毒邪侵袭卫表的表现。本研究以最为多发的风热证为观察对象，探讨中西医结合治疗的优势。

磷酸奥司他韦为奥司他韦活性代谢物的药物前提，于机体内产生奥司他韦羧酸盐，为神经氨酸酶抑制剂，可抑制感染细胞释放病毒，从而降低了甲型H1N1流感病毒的扩散面积。相关研究表明，奥司他韦对神经氨酸酶活性的抑制作用为普通药物的3～5倍，奥司他韦于肝脏酯酶的催化作用下产生奥司他韦羧酸盐［10-11］，从而与流感病毒神经氨酸酶活性位点进行结合，从而起到抑制病毒释放的作用，结合抗病毒口服液（主要成分为板蓝根、石膏、生地黄、知母、郁金、芦根、广藿香、连翘、菖蒲。诸药合用可起抗病毒作用，其不良反应较低［12］）抗病毒口服液具有芳香开窍、清热祛湿、凉血解毒、泻火退热的功效。该口服液含有多种抗病毒成分，能抑制病毒在动物细胞内的复制，对多种病毒有较强杀灭作用，对多种细菌等有明显抑制作用，对以细菌和病毒感染的发热、肺炎、上呼吸道感染、咽喉炎、禽流感等均具有很好的疗效［13］，甲流抗原转阴率更快。

Th1主要分泌IL-2、IFN-β、IFN-γ等，主要介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫与迟发性超敏性反应的形成；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，可刺激B细胞增生并产生抗体，与体液免疫相关［14］。有研究表明，许多疾病的发生与Th1/ Th2类细胞失衡相关，通常将IFN-γ/IL-4作为Th1/ Th2类细胞的比值，用于评价机体免疫状态［15-16］。本研究数据表明磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液能使患者增高的IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值降低，逆转Th1/Th2的失衡，减少机体的免疫炎症损伤，从而减轻气道炎症，清除病原体。

本文研究数据显示，观察组甲型H1N1流感患者第3日的体温恢复率为66.67%，临床症状消失率为80.00%、流感病毒转阴率为86.67%，均优于对照组，不仅如此，治疗第5日的体温恢复率、临床症状消失率、流感病毒转阴率亦优于对照组，进一步说明了甲型H1N1流感患者联合使用磷酸奥司他韦和抗病毒口服液治疗可提高临床疗效。观察组甲型H1N1流感患者的不良反应发生率为3.33%，对照组为5.35%，说明了给予甲型H1N1流感患者磷酸奥司他韦联用抗病毒口服液治疗的不良反应少，安全性较高。

综上所述，磷酸奥司他韦联合联用抗病毒口服液治疗甲型H1N1流感的临床疗效显著，且不良反应小，安全性高。

［1］姜波.奥司他韦治疗甲型H1N1流感的疗效与安全性分析［J］.现代诊断与治疗，2016，27（2）：260-261.

［2］中国疾病预防控制中心.甲型H1N1流感诊疗方案（2009年试行版第1版）［S］.2009.

［3］张伯臾.中医内科学［M］.北京：人民卫生出版社，1985：40.

［4］谷丰.奥司他韦联合糖皮质激素治疗甲型H1N1流感合并肺炎的疗效观察［J］.中国卫生产业，2014，11（35）：109-110.

［5］中华人民共和国卫生部.药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：98-99.

［6］中国疾病预防控制中心.甲型H1N1流感确诊病例出院标准（试行）［S］.2009.

［7］孙少贵.奥司他韦联合连花清瘟胶囊治疗重症甲型H1N1流感的15例分析［J］.广西医科大学学报，2014，31（4）：692-693.

［8］ Uyeki T.Antivi raltreatment for patient shospitalized with 2009 pandemicin fluenza A（H1N1）［J］.N Engl J Med，2009，361（23）：e110

［9］ Baz M，Abed Y，Papenburg J，et al.Emergence of oseltamivir-resistant pandemic H1N1 virusduring prophylaxis［J］.N Engl J Med，2009，361（23）：2296-2297.

［10］张国良，李秀惠，夏章，等.奥司他韦对新型甲型H1N1流感轻症病例治疗效果的回顾性分析［J］.中华实验和临床病毒学杂志，2012，26（3）：211-213.

［11］许飞，康秀华，钱克俭，等.25例甲型H1N1流感重症及危重症确诊病例临床特征及治疗分析［J］.江西医药，2011，46（9）：783-786.