纳米雄黄外用治疗乳腺癌破溃创面的临床观察*

王海媚刘寨东

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

·临床观察·

纳米雄黄外用治疗乳腺癌破溃创面的临床观察*

王海媚1刘寨东2△

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

目的 观察纳米雄黄外用治疗乳腺癌胸部破溃创面的效果并探讨其机制，证实纳米雄黄外用的安全性和有效性。方法 将乳腺癌胸部破溃创面患者60例，按随机数字表法分为对照组及观察组，两组均行保乳术治疗，术后给予化疗及中药支持治疗，对照组30例常规清洁护理，以5%的环磷酰胺溶液清创后湿敷，隔日换药1次；观察组30例常规清洁换药后外敷纳米雄黄，隔日1次。比较两组近远期临床疗效，治疗期间的不良反应及治疗前后生存质量及血清肿瘤标志物水平。结果 观察组总有效率为76.67%，显著高于对照组的53.33%（P<0.05），观察组治疗后1年、2年生存率显著高于对照组（P<0.01）。治疗后两组血清血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、恶性肿瘤特异性生长因子（TSGF）水平均明显降低（P<0.01），组间差异无统计学意义（P>0.05）；观察组乳腺癌生存质量测评量表（FACT-B）评分明显高于治疗前及对照组（P< 0.01）。结论 纳米雄黄外用可提高对乳腺癌破溃创面的治疗效果。

乳腺癌溃破创面 纳米雄黄 外治法

乳腺癌患者常会出现胸部皮肤破损、流血、流水、溃脓等。乳腺癌胸部皮肤浸润破溃也是恶性肿瘤的急重性并发症之一，严重者破溃创面久不愈合，最终坏死组织易受各种杂菌及微生物的侵袭引起败血症、脓毒血症，以及肿瘤迅速疯长导致死亡。其临床表现为胸部皮肤肿瘤局部发生坏死感染，出现破溃，流血、溃脓，有很大的恶臭味道。经过长期的化疗、放疗、激光等方法的应用下来后，也会成为乳腺癌患者肿瘤破溃的原因之一。肿瘤溃破创面不但增加了患者的痛苦，而且增加了治疗的难度。国内文献报道局部应用甘磷酰芥、尿素等治疗，其疗效一般，毒性作用明显，因此有必要寻找新的高效低毒的治疗方法［1］。现代医学研究表明，雄黄具有抗肿瘤作用。国内许多学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于治疗血液系统肿瘤及部分实体瘤，尤其在治疗恶性血液病以及肝癌、皮肤癌等实体瘤，显示出较好的应用前景。纳米雄黄因其粒径效应和靶向性而呈现出比普通雄黄更为高效、低毒抗肿瘤作用。本研究观察纳米雄黄治疗乳腺癌胸部破溃创面的临床疗效及对血清肿瘤标志物水平的变化，并探讨其机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》［2］标准，结合本实验实际情况制定。纳入标准：年龄25～75岁；乳腺癌胸部皮肤浸润溃破；创面面积最大5 cm×5 cm，最小者1 cm×1 cm；均为外生型溃破创面，表面凹凸不平，可见脓液、腐肉、流血、流水，或伴有恶臭；近1个月无放疗或化疗史者；预期生存期＞3个月；Karnosky评分＞70分。排除标准：非乳腺癌所致溃破者；过敏体质及对该药过敏者；血常规检测异常者；合并严重心、肝、肾等脏器功能异常者；合并其他严重疾病者等。本研究经本院医学伦理委员会研究批准且所有纳入患者及家属均签署知情同意书。

1.2 临床资料 选取2013年5月至2016年10月本院收治的乳腺癌胸部皮肤破溃创面患者60例，均为女性。所有患者均经病理组织学和（或）细胞学检查确诊。将患者按随机数字表法分为对照组及观察组各30例，对照组年龄25～75岁，平均（41.30±5.60）岁；病理分型为导管内癌12例，单纯癌7例，小叶原位癌2例，乳头状癌1例，大汗腺癌4例，黏液腺癌2例，炎性乳癌2例；TNM分期为Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期4例。观察组年龄25～75岁，平均（40.90±6.30）岁；疾病类型为导管内癌11例，单纯癌9例，小叶原位癌1例，乳头状癌2例，大汗腺癌3例，黏液腺癌2例，炎性乳癌2例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期5例。两组临床资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 治疗方法 两组均行手术切除治疗，术后给予化疗及中药支持治疗。观察组根据胸部乳房处皮肤破溃创面的程度不同、部位不同，采用不同的体位（仰、坐、卧、侧位）将破溃面充分暴露。可用0.9%氯化钠注射液冲洗清创，排出脓液、脓水、渗血。清创完毕后将纳米雄黄 （由山东龙脉科技发展有限公司的龙脉精研机研磨制备）均匀撒于患处，用无菌敷贴封闭包扎。对照组在常规清洁护理消毒后以5%的环磷酰胺溶液湿敷。1个月为1个疗程，两组均治疗3个疗程。

1.4 观察指标 1）统计两组患者临床有效率和远期生存率情况。2）治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，离心取上清，采用ELISA法检测血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、恶性肿瘤特异性生长因子（TSGF）等血清肿瘤标志物水平。3）采用乳腺癌生存质量测评量表（FACT-B）［3］比较两组患者手术前后生存质量，总分176分，分值越高，表明患者生存质量越好。

1.5 疗效标准 参照世界卫生组织（WHO）抗乳腺癌疗效评价标准［4］，并根据破溃创面特点，统计两组临床疗效。完全缓解（CR）：创面完全愈合，且持续4周以上未再复发。部分缓解（PR）：破溃面缩小50%以上，且持续超4周以上。稳定（SD）：破溃面缩小＜30%，或有所增大。进展（PD）：破溃面增大20%以上，或出现新破溃面。总有效率＝（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。术后定期随访2年，统计两组患者术后半年、1年及2年生存率。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料（±s）表示，多组间计量资料比较采用重复测量方差分析，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组近期疗效比较 见表1。观察组近期总有效率显著高于对照组（P<0.05）。

表1 两组近期疗效比较（n）

2.2 两组远期生存率比较 对照组半年生存率为83.30%（25/30），1年生存率为76.6%（23/30），2年生存率为66.6%（20/30）；观察组半年生存率为93.33%（28/30），1年生存率为86.67%（26/30），2年生存率为80.00%（24/30）；与对照组比较，观察组治疗后1年、2年生存率显著升高（P<0.01）。

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 见表2。治疗后两组血清CEA、CA153及TSGF水平均明显降低（P<0.01），组间差异无统计学意义（P>0.05）。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（±s）

与本组治疗前比较，**P＜0.01。

组别 时间 TSGF（U/mL）CEA（ng/L） CA153（U/mL）观察组 治疗前 157.24±11.65（n＝30） 治疗后 61.25±4.21**对照组 治疗前 158.67±12.58 10.46±1.22 32.68±4.18 3.11±0.68**12.47±1.12**10.24±1.21 33.14±4.24（n＝30） 治疗后 62.63±5.56**3.26±0.85**12.37±1.45**

2.4 两组治疗前后FACT-B评分比较 见表3。治疗后对照组FACT-B评分明显低于治疗前（P<0.05），观察组FACT-B评分明显高于治疗前及对照组（P<0.01）。

表3 两组治疗前后FACT-B评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后FACT-B评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.01。

组别 n 治疗前 治疗后观察组 30 85.46±20.18 128.63±14.45**△对照组 30 83.64±22.15 74.63±19.25*

3 讨 论

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，近年来发病率呈升高趋势，且逐渐年轻化。临床上主要表现为乳房出现质地坚硬的肿块，肿块推之不移，且乳房无痛、无热、皮色不变，晚期乳腺易出现溃烂、流脓血等［5-6］。乳腺癌临床上主要通过手术切除病灶进行治疗，然而术后放化疗亦加重患者皮肤溃破产生严重的急重性并发症，降低了患者的免疫功能，致使部分患者无法完成后续治疗，直接缩短患者生命。随着对乳腺癌溃破创面认识的深入，采用有毒中药“以毒攻毒”外用联合抗生素、放化疗、营养支持的综合治疗模式在临床应用广泛，且其对乳腺癌皮肤浸润溃破患者保乳术后的治疗效果日益显著。雄黄［7］为应用历史悠久的中药，作为砷剂的一种，其主要成分为As2S2或As4S4。中医学认为雄黄辛温有毒，归心、肝、胃经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、化瘀消积等功效。现代医学研究表明［8］，传统中药纳米化后，其药效大大提高，等效剂量大大降低，通过改变药物的物理状态，使药物颗粒尺寸达到纳米量级，导致药物在生物机体内的吸收、分布和代谢即药代动力学过程改变。这些明显优于普通雄黄的改变，正是纳米雄黄成为高效低毒优质药剂的基础。

本研究将纳米雄黄外用于乳腺癌保乳术后辅助治疗中，结果显示，保乳术后乳腺癌胸部皮肤溃破患者外用纳米雄黄治疗能够达到较好的治疗效果，能进一步延长患者寿命，提高远期疗效，并可显著降低化疗的毒副反应，改善患者生存质量。近年来，随着对乳腺癌基因及肿瘤抗原等的深入研究，采用血清肿瘤标志物对乳腺癌溃破创面治疗效果、复发及预后的研究越来越多。CEA、CA153和TSGF［9］是临床上应用较为广泛的检测乳腺癌的肿瘤标志物，CEA在乳腺癌患者血清中阳性率为24%；CA153在乳腺癌患者血清中表达量明显升高，TSGF可促进肿瘤细胞生长及周围毛细血管增生，而对正常组织及血管无明显影响［10-11］。本研究结果显示，术后两组血清CEA、CA153及TSGF水平均明显降低，但两组间无明显差异。

综上，纳米雄黄外用治疗乳腺癌胸部皮肤浸润溃破效果显著，可提高患者临床疗效及远期生存率。且本方案具有操作简单、安全可靠、可行性高的优点。

（第一作者王海媚为山东中医药大学中医学院2011级“5+3”硕士研究生）

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Observation on the Curative Effect of Nanometer Realgar for External Treatment on Dyke Break Wound of Breast Cancer

WANG Haimei，LIU Zhaidong.Shandong University of TCM，Shandong，Jinan 250014，China.

Objective：To observe the effect of nanometer realgar external treatment on dyke break wound of breast cancer，and to explore its mechanism，and to confirm the safety and efficacy of nano realgar for external use.Methods：60 cases of dyke break wound of breast cancer were randomly divided into the control group and the observation group.The two groups were treated by breast conserving surgery，and given chemotherapy and traditional Chinese medicine support treatment.In the control group，30 cases were treated with routine cleaning，with 5%cyclophosphamide solution after debridement and wet dressing，once a day after dressing.In observation group，30 cases were treated with routine cleaning and dressing with nano realgar，once every other day.The clinical efficacy，adverse reactions，quality of life and serum tumor markers were compared between the two groups before and after treatment.Results：The total effective rate of the observation group was 76.67%，significantly higher than 53.33%of the control group（P<0.05）.The survival rate 1 and 2 years after treatment of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.01）.Serum levels of carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 153（CA153）and tumor specific growth factor（TSGF）were significantly decreased in the two groups after treatment（P<0.01）.There was no significant difference between the groups（P>0.05）.The breast cancer quality of life scale（FACT-B）score in the observation group was significantly higher than that before treatment and in the control group（P<0.01）.Conclusion：Nanometer realgar can improve the curative effect of dyke break wound of breast cancer.

Dyke break wound of breast cancer；Nano-realgar；External treatment

R730.59

B

1004-745X（2017）08-1427-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.08.032

2017-05-05）

国家科技支撑计划课题（2015BAI04B10）

△通信作者（电子邮箱：sdzxyzl@163.com）