经内镜下行乳头括约肌切开术患者胆总管结石成分与术后十二指肠胃食管反流之间关系的研究

艾合买江·库尔班江 卢加杰 布娅·米然别克 高峰

十二指肠-胃-食管反流(duodenal gastroesophageal reflux，DGER)是指十二指肠内分泌物、胰酶和胆汁酸等反流至胃和食管引起不适症状和(或)并发症的疾病[1]。随着研究的不断深入，胆汁成为胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)发生发展中重要的致病因素之一，DGER在GERD发病机制中的作用日益受到关注[2]。Hak等[3]研究中发现，Barrett食管患者都存在异常的食管胆汁反流,进一步证实了DGER与GERD严重程度有关。虽然DGER为良性疾病，但其症状和相关并发症严重影响着患者生命质量，而且给患者本人、家庭以及社会都可带来巨大的经济负担。胆总管结石是较为常见的消化系统疾病之一，经内镜下行乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)是治疗胆总管结石的一种常见的重要术式[4]，其应用广泛。然而，该术式术后后并发症的预防及诊治，目前仍为研究热点。EST因切开Oddi括约肌，十二指肠压力梯度改变，手术麻醉导致胃肠蠕动功能减退等导致十二指肠内存在大量胆汁，致使DGER的发生。胆总管结石成分大多为胆固醇、胆色素及混合性结石，胆系结石成分是影响术后并发症的重要因素[5-6]。本研究在EST术后分析了胆总管结石成分，旨在探讨胆总管结石成分与DGER的关系，为DGER的治疗及预防提供参考依据及指导价值，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

前瞻性研究选取2016年1月至2017年6月，新疆维吾尔自治区人民医院经内镜下行乳头括约肌切开术患者82例，男性49例，女性33例，平均年龄(55.11±10.25)岁，平均身高(166.11±8.10)cm，平均体质量(68.24±11.53)kg，平均体质指数(body mass index，BMI)为(24.12±5.12)。82例患者中，胆色素结石组(A组)有9例，胆固醇结石组(B组)有46例，混合性结石组(C组)有27例，3组一般临床资料的比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

纳入标准:(1)临床诊断为胆总管结石并行EST成功取石患者；(2)年龄18～75岁；(3)知情同意，并配合检查及填写调查问卷患者。

排除标准：(1)行EST术未能成功取石患者；(2)年龄>75岁或<18岁；(3)诊断消化系统恶性肿瘤、胃泌素瘤等患者；(4)合并胆道肿瘤患者；(5)合并严重循环、呼吸、内分泌、泌尿、免疫、神经等系统疾病患者；(6)不配合检查及调查问卷患者。

二、方法

1. 结石成分及类型分析：EST术后对所有患者结石应用磨碎镜和傅里叶变换红外光谱方法进行成分分析，即于傅里叶变换红外光谱下把2 mg结石与溴化钾1∶150均匀混合成片状固体物，压片，用研钵将未充分融化的结石磨碎后再添加生理盐水，待静置沉淀后过滤后的结石制作成薄片进行显微镜下观察，据傅里叶变换红外光谱判定剖面层次结构清晰的结石类型。根据结石中胆固醇的含量将胆结石分为三大类：胆固醇型结石(胆固醇含量≥70%)、胆色素型结石(胆固醇含量≤30%)、混合型结石(胆固醇含量介于二者之间)即胆固醇-胆红素混合型结石[7]。

表1 3组患者一般情况比较

表2 3组患者术前相关指标比较

注：A组为胆色素结石组，B组为胆固醇结石组，C组为混合性结石组

表3 3组患者术后相关指标比较

注：A组为胆色素结石组，B组为胆固醇结石组，C组为混合性结石组；与B、C组比较，aP<0.05 ；与B组比较，bP<0.05

2. 胃食管反流病调查问卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GERD-Q)评分量表[8]：所有患者EST术前及术后1周认真填写GERD-Q评分量表，根据患者过去1周内症状发作频率进行评分，将烧心、反流、有无睡眠障碍、非处方药物服用情况，按0、1、2～3、4～7 d分别评0、1、2、3分；上腹痛、恶心的发作频率，按0、1、2～3、4～7 d分别评为3、2、1、0分，总分0～18分。GERD-Q评分≥8分，即可初步诊断为GERD。

3. 24 h食管酸度及胆汁联合监测：术前及术后1周对所有患者进行食管24 h pH监测及胆汁联合监测(所使用监测仪为CTD-SYNECTICS公司生产的Digi-trapperMKHI型便携式监测仪)，检查前3 d停用促胃肠动力及抑酸药，禁食6 h，监测探头位于LES括约肌上方5cm固定并记录，常规记录24 h酸反流次数、反流>5 min次数、胆红素吸光度>0.14时间百分比(24 h胆汁监测正常值：吸光度>0.14时间百分比≤2.53%)等。

三、统计学方法

结 果

3组患者术前GERD-Q评分、反流>5 min次数、24 h酸反流次数及吸光度值>0.14时间百分比比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)；A组术后GERD-Q评分、反流>5 min次数及吸光度值>0.14时间百分比均高于B、C 2组，C组术后GERD-Q评分、吸光度值>0.14时间百分比高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)；3组术后GERD-Q评分、反流>5 min次数、24 h酸反流次数及吸光度值>0.14时间百分比较术前高，差异均有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

GERD的发病机制非常复杂，随着研究的不断深入，GERD发病基础包括食管下括约肌和食管体部运动障碍、胃排空障碍及胃十二指肠协调运动障碍，胃酸或胆汁在GERD发病中是直接致病因素之一。DGER成为酸反流之外重要的致病因子之一。胆汁酸能破坏细胞膜，使得食管上皮通透性增高，发现食管炎、Barrett食管患者胆汁酸浓度高于对照组，并与酸反流相关[9]。因此，DGER与酸反流同时存在的情况下比单纯酸反流对黏膜危害更大。

胆总管结石成分大多以胆固醇为主，有的是胆色素为主，还有混合性结石，胆系结石成分是影响胆道术后并发症的重要因素[10]。胆红素是胆汁的重要成分，通过检测食管胆红素可间接评价DGER的情况。EST是公认的胆总管结石取石微创治疗。本研究中，EST术后3组GERD-Q评分、反流>5 min次数、24 h酸反流次数及吸光度值>0.14时间百分较术前增高，GERD程度及胆汁反流情况均较术前加重。正常情况下，肝脏持续分泌胆汁的压力，胆囊收缩排空时的压力以及Oddi括约肌收缩压力均是保证胆汁正常流通的重要因素，从而防止胆汁淤滞和胆汁流变学变化。小肠蠕动功能减退可以促进结石的形成，胆汁肠道运输时间延长，胆盐在小肠的停留时间延长[11]，十二指肠内胆汁淤积增多，较多的胆汁流入胃至食管，而易发生DGER。EST术中需切开Oddi括约肌，胆道与十二指肠压力梯度改变，手术创伤及麻醉使胃肠蠕动功能降低，从而使十二指肠内大量胆汁样物淤积，导致术后易发生十二指肠胆道反流[12]。同时，十二指肠液逆流入胃及食管，形成了十二指肠、胃及食管反流的动力,导致DGER。DGER发生时胆汁反流至食管，酸性环境下胃蛋白酶与结合胆酸起主要组织损伤作用，而碱性环境下胰蛋白酶、非结合胆酸损伤食管黏膜。

胆汁成分改变、胆石成核是目前研究热点，胆汁成分异常改变，可形成不同种结石。本研究中，胆色素结石组患者术后GERD-Q评分、反流>5 min次数、及吸光度值>0.14时间百分比较高,差异有统计学意义(P<0.05)。胆色素结石中含磷酸钙和(或)碳酸钙多晶型结晶盐，胆汁酸结构式不同，与Ca2+的结合力也不同，胆色素结石形成过程中胆囊胆汁甘氨胆酸明显下降，甘氨胆酸与Ca2+的结合力高于牛磺胆酸，有利于胆色素结石的形成[6]。Ca2+维持正常肌肉伸缩功能，EST术后，可能是因高Ca2+胆汁导致胃肠蠕动功能减弱，十二指肠内胆汁淤积并影响食管下括约肌功能，诱发或加重DGER。DGER也可通过刺激食管远端的黏膜感受器，加速迷走神经反射，从而引起消化道蠕动功能异常，加重胆汁淤积,形成恶性循环。

综上所述，本文通过分析EST术后取得的结石成分，发现不同成分结石术后临床症状有所不同，故在预防因结石成分不同而导致的术后并发症方面应采取相应的措施。本研究样本量较少，尚不足以证实胆总管结石成分与DGER发生的内在机制，故需进一步大样本量、前瞻性、随机、多中心研究，深入探讨。