161例白血病造血干细胞移植感染分析

刘希民

【摘要】 目的 分析白血病患者接受造血干细胞移植（HSCT）的感染率、感染部位、病原菌分布情况。方法 统计161例白血病患者感染发生率、感染类型、病原菌分布的特点， 结合白血病类型、移植方式等分析影响移植后感染严重程度的相关因素。结果 161例中出现感染142例（88.20%）， 其中非重度57.04%（81/142）， 重度感染42.96%（61/142）；感染死亡15.49%（22/142）。肺部感染居首， 占25.32%， 其他次之。移植时疾病状态、移植后中性粒细胞（ANC）和血小板（PLT）植活时间、有无移植物抗宿主病（GVHD）及其程度与移植后感染率和严重程度有关（P<0.05）， 与其他因素无关（P>0.05）。结论 HSCT后感染发生率较高， 以肺部感染为主， 革兰阴性菌居首位。移植时疾病状态、移植后ANC和PLT植活时间及GVHD有无及其程度与移植后感染率和感染程度有关。

【关键词】 感染；造血干细胞移植；白血病

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.22.051

随着HSCT技术日趋成熟， 疗效明显提高， 但感染仍是HSCT后主要并发症及致死原因之一。特别是重症感染， 成为影响移植疗效的主要问题[1]。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集本院血液科2004年1月～2013年10月接受的161例HSCT白血病患者资料， 其中男114例， 女47例。除4例自体外周血HSCT外， 血缘供者114例；非血缘供者43例。疾病种类：急性髓系白血病60例， 急性淋巴细胞白血病39例， 慢性粒细胞白血病53例， 急性双表型白血病3例， 骨髓增生异常综合征5例， 淋巴肉瘤白血病1例。移植方式：异基因外周血HSCT 155例， 自体外周血HSCT 4例， 同基因外周血HSCT 1例， 脐血移植1例。

1. 2 方法

1. 2. 1 预处理方案 全相合移植采用白消安（马利兰）+环磷酰胺或全身放疗+环磷酰胺。半相合移植采用阿糖胞苷 +环磷酰胺+马利兰+司莫司汀或全身照射（TBI）+阿糖胞苷 +环磷酰胺+司莫司汀。自体HSCT采用卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+马法兰。脐血干细胞移植采用环磷酰胺+进口抗胸腺淋巴细胞球蛋白。

1. 2. 2 GVHD防治 全相合移植给予环孢素+麦考酚酯+甲氨蝶呤三联方案。半相合移植再加上抗胸腺淋巴细胞球蛋白。GVHD治疗：首选甲强龙， 控制不理想者加用抗CD25单抗。

1. 2. 3 感染防治

1. 2. 3. 1 诊断 将仅为皮肤、软组织、口腔等局部感染， 经<3 d抗感染治疗后病情得到明显好转者， 归为非重度感染；将抗感染治疗3 d无效， 严重影响患者移植后生活质量归为重度感染。

1. 2. 3. 2 治疗 ANC减少或缺乏时出现1次腋下体温≥37.8℃或持续1 h以上≥37.5℃时， 即开始经验性抗感染治疗。采用降阶梯治疗原则：给予碳青霉烯类单药或加用氨基糖苷类。针对耐万古霉素的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）选用利奈唑胺。奴卡菌、卡氏肺孢子菌选用复方新诺明。支原体、军团菌选用大环内酯类药物。真菌选用卡泊芬净或米卡芬净、伊曲康唑或伏立康唑[2]。

1. 4 造血、免疫重建评定标准及植活证据 造血、免疫重建评定标准[3]：ANC持續3 d均≥0.5×109/L， 取第1天；在未接受输注PLT的情况下， PLT持续1周均≥20×109/L， 取最后一次输注PLT的时间。植活证据检测[4]：移植后前3个月， 每月进行1次骨髓细胞形态学检查， 第4～12个月每3个月检查1次， 1年后每6个月检查1次；血型不合者行血型检查。移植后以DNA可变短串联重复序列多态性分析检测植入率。

1. 5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 造血重建 161例患者中11例未获造血重建， 其中未获得ANC造血重建1例， 未获得PLT造血重建9例， 两者均未获造血重建1例， 其余150例均获造血重建。

2. 2 感染发生率及感染部位 HSCT后出现感染者142例， 其中非重度感染81 例， 重度感染61例。非重度感染发生率为57.04%， 重度感染发生率为42.96%。死亡22例， 占15.49%。161例共发生感染391例次， 按感染部位依次为：肺部99例次（25.32%）；口腔81例次（20.72%）；上呼吸道75例次（19.18%）；败血症49例次（12.53%）；肠道39例次（9.97%）；皮肤16例次（4.09%）；肛周10例次（2.56%）；部位不明10例次（2.56%）；尿道7例次（1.79%）；软组织5例次（1.28%）。

2. 3 病原菌分布 对391例次感染分别进行血液、痰、咽试子、尿、便和分泌物等细菌+真菌培养+药敏， 共检出病原菌261株。感染病原菌：革兰阴性菌占62.07%（162/261）， 革兰阳性菌占22.99%（60/261）， 真菌占14.94%（39/261）。革兰阴性菌中， 位于前三位的是：铜绿假单胞菌23.46%（38/162）、肺炎克雷伯杆菌17.28%（28/162）、大肠埃希菌10.49%（17/162）；革兰阳性菌以草绿色链球菌及表皮葡萄球菌最多见。真菌中念珠菌占35.90%（14/39）， 酵母菌占28.21%（11/39）， 霉菌占15.38%（6/39）， 其他占20.51%（8/39）。

2. 4 感染危险因素 对161例白血病患者HSCT后发生轻、重度感染相关临床因素进行分析， 发现移植时疾病状态、移植后ANC和PLT植活时间及有无GVHD和严重程度为移植后感染相关因素（P<0.05）， 与其他因素无关（P>0.05）。endprint

3 讨论

HSCT感染一般抗生素治疗效果差， 且常与GVHD互为因果， 后果严重。根据HSCT后感染主要特点导致移植后不同阶段感染出现以下情况：一般预处理和骨髓抑制期， 细菌感染为主， 粒细胞恢复后病毒感染几率增加， 随着GVHD治疗， 真菌感染率增高[5]。本文表明细菌特别是革兰阴性菌为移植后最常见感染菌。真菌检出率为14.94%， 其感染率并不低。本研究多数病例未予预防性抗生素， 而是预处理后骨髓抑制期至ANC恢复期， 密切监测出现发热症状时即予经验性广谱抗生素治疗， 同时送检可疑感染部位的细菌+真菌培养和药敏试验， 待试验结果出来后， 根据病情变化及时调整。HSCT后粒细胞减少或缺乏期合并发热的处理一直存在分歧[6]。鉴于现有实验室检查及临床诊断方法， 经验性治疗是必须的。目前比较一致的观点是：单一抗生素治疗， 适于标危组患者、年轻且健康状况较好的高危组患者及不能耐受氨基糖苷类抗生素毒性患者；二联治疗， 选择一种假单胞菌属敏感的β-内酰胺类与氨基糖苷类联合应用；三联治疗即在二联治疗的基础上加用一种葡萄球菌敏感抗生素。对常规二联治疗无效、证实为革兰阳性球菌感染或由静脉插管引起感染用万古霉素。对于耐药性细菌感染， 联合应用β-内酰胺酶抑制剂[7]。真菌感染常继发于细菌感染， 对慢性GVHD伴病原菌不明感染、常规抗细菌治疗无效的病例， 即使没有确切的真菌感染病原学证据， 也应高度怀疑合并真菌感染可能， 给予抗真菌治疗。

参考文献

[1] 胡桂芳， 符祥俊， 林荟， 等. 白血病患者异基因外周血造血干细胞移植感染的预防. 中华医院感染学杂志， 2014， 24（20）：5058-5060.

[2] 黃晓军. 造血干细胞移植感染诊治策略. 中华医学杂志， 2006， 86（42）：2953-2956.

[3] 林韧， 孙竞， 毛玉景， 等. 难治复发急性白血病患者造血干细胞移植后感染相关死亡的分析. 南方医科大学学报， 2012， 32（9）：1377-1380.

[4] 徐雪丹， 林韧， 周璇， 等. 难治复发性白血病患者造血干细胞移植后复发的分析. 热带医学杂志， 2014， 14（5）：647-650.

[5] 陈博， 杨威. 白血病患者造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的临床病例荟萃分析. 中国感染与化疗杂志， 2011， 11（3）：237-240.

[6] 刘丹波. 异基因造血干细胞移植术后巨细胞病毒感染危险因素临床分析. 大连医科大学， 2014.

[7] 曹伟杰， 万鼎铭， 刘长凤， 等. 外周血单倍体造血干细胞移植后巨细胞病毒感染临床研究. 临床荟萃， 2016， 31（9）：1002-1005.

[收稿日期：2017-05-04]endprint