补肾活血法治疗复发性流产的临床观察

李佶 蔡诗莹 戴煜婷 倪坤彦

上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032

补肾活血法治疗复发性流产的临床观察

李佶 蔡诗莹 戴煜婷 倪坤彦

上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032

[目的]观察比较基于补肾活血法的自拟补肾活血方与达芙通治疗对复发性流产患者妊娠结局的不同影响。[方法]选择符合本研究诊断、纳入标准的病人200例，随机分为2组，即治疗组100例和对照组100例。治疗组予自拟补肾活血方治疗，对照组采用达芙通治疗，观察比较两组的妊娠12周通过率和妊娠结局。[结果]治疗组妊娠12周通过83例，成功分娩80例，12周妊娠通过率87%，成功分娩率84.2%；对照组妊娠12周通过70例，成功分娩66例，12周妊娠通过率75%，成功分娩率71.0%。治疗组12周妊娠通过率及成功分娩率优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。[结论]与达芙通相比，基于补肾活血法的自拟补肾活血方治疗复发性流产的12周妊娠通过率及妊娠结局均更优，值得进一步研究。

复发性流产；滑胎；补肾活血法；达芙通；妊娠通过率；妊娠结局；中医药治疗

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一配偶发生连续2次及2次以上的自然流产[1]。RSA病因复杂，约有0.5%～1%的育龄期妇女受到RSA的困扰[2]，其自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。有1次自然流产史者，再次妊娠流产率约为13%～17%；2次自然流产后，再次妊娠流产的复发风险约为第1次的3倍，发生率达38%；有4次以上流产史者，如得不到适当治疗，多数再次妊娠流产[3]。

临床上，中医各医家对RSA的认识各有不同，但补肾为治疗流产的第一大法已经得到公认。各医家针对不同病因病机，辨证施治，以补肾为主，兼有健脾益气、活血化瘀、疏肝解郁、调补气血、养阴清热等，虽然一定程度上提高了保胎成功率，但是效果仍然不理想。而西医治疗RSA，地屈孕酮是目前比较公认的药物。因此，本研究采用基于补肾活血法的自拟补肾活血方与达芙通进行前瞻性随机阳性药物对照临床研究，观察自拟补肾活血方治疗RSA的疗效。

1 临床资料

1.1 病例选择 病例来源于2014年9月至2016年3月在上海中医药大学附属龙华医院就诊并符合RSA诊断及纳入标准的患者。

1.2 诊断标准 参考《妇产科学》第8版中RSA的诊断标准[1]：与同一性伴侣连续2次或以上自然流产。

1.3 纳入标准 （1）与同一性伴侣，连续自然流产2次或2次以上；（2）血β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）诊断妊娠；（3）按末次月经和第一次HCG值判断妊娠天数小于40天（保证干预措施能够持续超过4周）；（4）签署知情同意书者；（5）确认宫内妊娠诊断要有一定的时间，入组时不能立即排除患者异位妊娠可能，需在妊娠约40天时借助超声检查排除异位妊娠，入组前告知患者风险，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）妊娠滋养细胞疾病；（2）异位妊娠；（3）严重的心、肝、肾、脑等器质性病变和严重疾病者；（4）对治疗药物过敏者。

1.5 剔除、脱落与终止标准 （1）纳入试验后未按试验方案规定进行检查、服药者；（2）试验过程中受试者依从性差，从而影响试验的有效性评价者；（3）试验过程中受试者出现严重的不良事件或特殊情况，不宜继续接受试验者；（4）受试者本人或配偶要求退出试验而中途退出试验或失访的病例。

2 研究方法

2.1 治疗方法 治疗组：给予自拟补肾活血方治疗，此方主要药物组成为菟丝子15g、杜仲15g、续断15g、桑寄生15g、当归6g、川芎9g等。1剂/日，龙华医院药剂科代煎机煎2次，共计500mL，真空包装2袋，分2次饭后半小时服用。对照组：给予达芙通治疗，达芙通由荷兰苏威制药公司生产，10mg/片，2次/日，一次20mg，口服。

2.2 样本数量估算

根据对照组达芙通对RSA的疗效为75%，预计治疗组提高10%的有效率，检验效能β=0.10，α= 0.05，治疗组与对照组按照1:1比率入组，按照10%脱落率，经STATA11.0统计软件计算得出每组各93例。考虑到受试者的依从性，每组各100例。（计算公式：）

2.3 观察指标

2.3.1 主要疗效指标 (1)妊娠12周通过率：B超提示宫内胎儿存活，大小与孕周相符，患者无阴道出血；（2）妊娠结局：通过电话等方式，随访患者保胎治疗结束后情况及新生儿出生时的一般情况。

2.3.2 次要疗效指标 血HCG、孕酮、D-二聚体及IFN-γ、IL-10水平情况。

2.4 统计学方法 所有统计计算均用SPSS21.0统计分析软件进行，取α=0.05。计量资料数据符合正态分布的采用均数±标准差表示，并采用t检验，不符合正态分布的用中位数±四分位数间距表示，并采用非参数检验，计数资料采用卡方检验。

3 结果

3.1 入组情况 治疗组100例，对照组各100例。其中年龄最小的25岁，最大的41岁，均为育龄期妇女。两组患者在年龄、入组孕周情况，采用两个独立样本的非参数检验分析，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。两组患者在既往病史中，反复流产次数最多5次。两组患者流产次数比较采用秩和检验，Z=-1.509，P=0.131，差异无统计学意义，具有可比性。见表2。

3.2 脱落情况 治疗组脱落5人，对照组脱落7人。见表3。

表1 两组患者入组资料

表2 两组患者流产次数情况（例）

3.3 疗效指标

3.3.1 两组妊娠12周通过率 两组患者妊娠12周通过率，采用卡方检验，χ2=4.541，P=0.033＜0.05，差异具有统计学意义。故可认为，与达芙通相比，补肾活血方妊娠12周通过率更高。见表4。

3.3.2 妊娠结局分析 两组患者妊娠12周通过率，采用卡方检验，χ2=4.75，P=0.036＜0.05，差异具有统计学意义。故可认为，与达芙通相比，补肾活血方成功分娩率更高。见表5。

表3 两组患者脱落情况

表4 两组患者妊娠12周通过率

结果同时显示，治疗组出现1例患者在妊娠16周时发生胚胎停止发育，1例患者在妊娠19周时胚胎停止发育，1例患者在妊娠23周时发生胎膜早破。2例患者在妊娠因前置胎盘剖腹产分别在妊娠36周及37周时早产，胎儿存活。对照组出现1例患者在妊娠16周时发生胚胎停止发育，1例患者在妊娠17周时发生胚胎停止发育，2例患者在妊娠24周时发生胎膜早破流产。新生儿中除对照组出现1例胎儿畸形（六指）外，其余新生儿目前各项状态良好，未发现异常。

表5 两组患者妊娠结局分析

3.3.3 治疗前后D-二聚体水平比较 两组患者治疗前血浆D-二聚体水平，采用两个独立样本的非参数检验分析，P=0.165＞0.05，可认为两组患者治疗前血浆D-二聚体水平差异无统计学意义。两组患者治疗后的血浆D-二聚体水平，采用两个独立样本的非参数检验分析，P=0.472＞0.05，可认为两组患者治疗后血浆D-二聚体水平差异无统计学意义。治疗组治疗前后D-二聚体相比，采用Wilcoxon配对比较，检验统计量Z=-1.607，P=0.108＞0.05，无统计学意义。对照组治疗前后D-二聚体相比，采用Wilcoxon配对比较，检验统计量Z=-3.542，P=0.001＜0.05，差异有统计学意义。见表6。

表6 两组患者D-二聚体水平比较（mg·L-1）

3.3.4 其他次要疗效指标 通过妊娠12周的两组患者在血β-HCG、孕酮及IFN-γ、IL-10水平采用两个独立样本的非参数检验分析，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

3.3.4 其他次要疗效指标 通过妊娠12周的两组患者在血β-HCG、孕酮及IFN-γ、IL-10水平采用两个独立样本的非参数检验分析，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

4 讨论

表7 两组患者次要疗效指标(中位数±四分位距)

祖国医学对RSA的认识历史悠久，将堕胎、小产连续发生3次或3次以上者，称为“滑胎”，这与现代医学对于复发性流产的定义相类似。中医各家对RSA的病机存在不同的观点，然肾虚已经成为各医家的共识。

肾既封藏先天之精，又封藏后天脾胃运化的水谷精微，是人体生命之本源，同时肾也主管着生长、发育及生殖。《医学衷中参西录》称：“男女生育，皆赖肾之作强，肾旺自能荫胎。”《傅青主女科·小产·行房不慎》更是提出：“夫胎也者，本精与血之相结合而成，逐月养胎，古人每分经络，其实均不离肾水之养，故肾水足而胎安，肾水亏而胎动。”以上都表明男女的生育，在受孕之前，依赖男女双方肾气的旺盛而成孕，而受孕之后，维持正常的胚胎发育主要依赖母体肾精、气血以及冲任的调和充足，所以补肾是治疗流产的第一大法。

清代名医陈修园，医术高明，其妻患有习惯性流产，每逢得胎三月就漏红欲坠。陈修园遵照金元四大名家朱丹溪的古训，重用白术、黄芩治疗其妻，结果连用五次，连坠五次。当陈妻第六次怀孕，再次漏红欲坠时，碰巧陈修园赴省城参加乡试，其母为其媳妇请族伯陈延义看病。这位陈老伯一反陈修园以前的做法，使用四物汤加鹿角胶、补骨脂、杜仲、续断各二钱，待陈修园回家时，其妻已怀孕六个月，安然无恙。该病案也让各医家对治疗RSA妇女再次妊娠时受到了启发——在保胎时是否能使用活血养胎。

王清任在《医林改错·下卷》提出，既往保胎方效果不佳的原因是由于医者“不知子宫内明显有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎无血养，故小产”。王清任认为妇女流产是因为冲任瘀阻，使得冲任不能畅通，以致胚胎不能从母体中得到养分，胎动不安，甚至发生滑胎。所谓“宿血积于胞中，新血不能成孕”，表明瘀血对于妊娠妇女而言，不仅仅只是一种病理产物，更是一种致病因素。

现代研究表明，血栓前状态(pre-thrombotic state，PTS)与RSA的关系密切[4]。PTS是指多种因素引起的凝血和抗凝血系统、纤溶和抗纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。复发性流产患者存在血栓形成的风险因素，对妊娠结局存在不良影响，其导致流产的机理与血液高凝状态导致子宫胎盘循环障碍有关，即血栓前状态患者更容易形成微血管血栓，妊娠时胎盘微血栓形成，导致胎盘微循环障碍，从而导致流产的发生[5]。我们的研究发现，在复发性流产早期，患者的D-二聚体水平并没有升高，但是用了活血补肾安胎的治疗，预后较好。可能是局部的微循环改变未能在外周血里较明显地表现，在复发性流产患者中即使D-二聚体水平不高也可以用活血安胎。

祖国医学认为“久病必有瘀”，久病除了表示病程长外，发病次数也是一个考量指标。RSA的妇女有过多次流产的经历，也应属于“久病”范畴。结合多年诊治RSA的临床，笔者认为RSA患者由于“屡孕屡堕”的发病特点，堕胎之后，一则损伤肾气，二则伤及冲任胞络，导致瘀留胞中，瘀血阻滞冲任，使胞宫不能濡养胚胎，最终导致胎漏、胎动不安，甚至滑胎。肾虚血瘀致堕胎，屡堕又加重肾亏血瘀，形成恶性循环。因此在治疗RSA的过程中，在使用补肾药的同时少佐活血养血之品，紧扣病机，以补肾为根本大法，佐以活血则可收良效。以寿胎丸为基础，加用活血养血药。方中菟丝子补益肾精，固摄冲任，肾旺则自能荫胎，合桑寄生、杜仲、续断补益肝肾以固胎。肉苁蓉补肾阳，益精血，有阳中求阴之意。苎麻根安胎止血。刘若金在《本草述》云：“苎根，丹溪谓其大补阴而即行滞血……但就其安胎、治漏血尤效。”山药、白术健脾益气，滋其化源，使后天养先天。现代药理学研究表明，补肾中药可以改善小鼠的卵巢功能，并增加小鼠的妊娠次数[6-7]。对于先兆流产患者而言，补肾类中药具有雌激素样作用，能促进卵泡发育，改善FSH/LH的比值，调节滋养细胞的增殖与凋亡作用，对子宫平滑肌有镇静、镇痛作用，并对免疫功能有一定的影响。

方中当归甘补辛行，有良好的补血养血、调经止痛的功效，适用于一切由于血虚、血瘀引起的妇科疾病。当归所具有的类雌激素样作用，能够促进子宫内膜的增长，提高全身代谢功能，加速血液循环。川芎能活血化瘀，祛离经之血，为妇科祛瘀调经的要药，与补肾安胎中药相配伍，活血而不动胎，祛瘀而不伤胎。现代药理学研究表明，活血化瘀药物可通过加强子宫和胎盘的血液循环，促进蜕膜发育，保持子宫静止环境，抑制母体对胚胎的排斥[8]。当归与川芎配伍有佛手散之意。宋代《和剂局方》提到古人常在无法判断胚胎生死的时候，让妊娠妇女服用佛手散，如果胚胎存活，则阴道出血或腹部疼痛等先兆流产的症状将会得到明显改善，反之则认为胚胎已经死亡。

本次临床观察显示，相比达芙通，应用笔者自拟补肾活血方治疗，RSA患者的妊娠12周通过率更高，妊娠结局更优。由此可知，补肾活血可以通过改善凝血、纤溶功能，缓解RSA血栓前状态，使得胚胎在生长发育的过程中内环境保持的稳定，并能改善胎盘血液循环，提高胎儿存活力，同时补肾活血兼顾RSA的标(血瘀)与本(肾虚)，不失为临床保胎治疗的一种新思路。同时西医常规治疗中阿司匹林、低分子肝素与中医的活血化瘀有相似之处，这也为活血化瘀法的应用提供了佐证和参考。在本次临床研究中，没有对纳入病人进行中医辨证及分组，主要是因为笔者认为每次流产发生的原因不尽相同，并且在陈修园之妻的病案中没有记录孕妇有血瘀证的征象，笔者也没有发现RSA患者一定存在。RSA患者在胎盘绒毛处的早期病理改变是局部的微灶性改变，在四诊上不一定有舌紫暗、脉涩等中医血瘀证的表现，这也是宏观的中医四诊要进一步深化细化的地方。

[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社，2013:49.

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A Clinical Study on Pregnancy Outcome of Recurrent Spontaneous Abortion by Treamtment of Nourishing Kidney,Promoting Blood Circulation

LI Ji，CAI Shiying，DAI Yuting，et al Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM(200032)

[Objective]To observe and compare the effectiveness of Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation with Duphaston on the pregnancy outcome of recurrent spontaneous abortion.[Method]200 patients with the criteria of this research were categorized into treatment group(100 cases)and control group (100 cases)randomly.The treatment group was treated with Nourishing Kidney,Promoting Blood Circulation Method while the control group was treated with Duphaston.The ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks and pregnancy outcome were observed and compared.[Outcome]87%(83 cases)ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks and 84.2%(80 cases)live birth rate in the treatment group compared with control group with 75%(70 cases)and 71.0%(66 cases),statistical significance on their difference(P<0.05).[Conclusion]Compared to Duphaston,the ongoing pregnancy rate beyond 12 gestational weeks was higher with the treatment of Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation as well as the live birth rate.

recurrent abortion;spontaneous abortion;Nourishing Kidney Promoting Blood Circulation;duphaston;pregnancy rate;pregnancy result; TCM therapy

R655

A

1005-5509（2017）08-0677-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.08.010

2017-05-05）

上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目（2014ZYJB0003）Fund project:Science and Technology Commission of Shanghai Municipality Program of Associated Research on Major Disease（2014ZYJB0003）