对利福喷丁在不同溶剂中结晶产品的堆密度和溶出率研究

尹 凯，周 堃，颜跃勇，粟 敏

(成都理工大学材料与化学化工学院，四川 成都 610059)

对利福喷丁在不同溶剂中结晶产品的堆密度和溶出率研究

尹 凯，周 堃，颜跃勇，粟 敏

(成都理工大学材料与化学化工学院，四川 成都 610059)

对利福喷丁在不同溶剂中冷却结晶产品的堆密度和溶出率进行了实验研究。研究发现使用乙酸作为溶剂，可以得到颗粒状晶体，从而降低了利福喷丁的堆密度，达到工厂中包装过程堆积密度小于3.0mL/g的要求。同时选择了对原料进行分3次进行结晶，并且在最后一次冷却结晶后加入正辛醇溶析结晶的方法，有效的提高了结晶产品的收率，可以达到86%的质量收率。剩余母液中的利福喷丁可以通过蒸发乙酸溶剂的过程来回收。3次结晶出来的产品纯度都在工厂要求的94.5%以上，溶出率在73%以上，均可达到国家药品标准和工厂出厂要求。

利福喷丁；堆密度；溶出率；冷却结晶

利福喷丁是一种新型半合成的利福霉素类抗生素，与利福平具有相似的抗菌活性[1]，具有毒性低、半衰期长的特点。利福喷丁对金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌有杀灭或抑菌作用[2-3]，对结核分支杆菌和麻风杆菌的作用尤为突出，是治疗结核病首选一线药物之一，具有广阔的临床应用前景[4-5]。其抗菌机理主要作用于细菌的RNA多聚酶，使DNA和蛋白质合成受阻而达到抗菌作用[6]。

结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，在化学和制药工业中广泛用于分离和提纯产品[7]。药物结晶是药物生产中的主要技术过程, 广泛用于药物活性组分及其中间体、赋形剂的生产中。在医药行业中，有85%的产品是固体产品[8]，而这些固体产品的生产过程全都离不开结晶操作[9-10]。因为药物是用来对人体疾病进行治疗的，所以其结晶的纯度就显的非常重要，常常会因为药物提炼不纯，微量毒副作用物质的存在会使药物的应用达不到应有的效果[11]。

目前，由于国内工业生产中得到的利福喷丁晶习为长柱状，导致了堆积密度较高，影响后期胶囊的分装工作。在利福喷丁生产中，结晶单元是决定产品最终质量的关键步骤[12]。因为结晶工艺条件的好坏直接影结晶产品的质量和生产过程的经济效益。结晶过程操作参数如结晶温度、加料速率、搅拌速率、结晶液浓度、pH值、添加剂、溶剂配比、晶种量、加晶种时机等均可能对产品质量(纯度、粒度及粒度分布、晶习、晶型)和结晶收率有较大的影响[13-14]。而对于利福喷丁结晶过程，因为工业原料的纯度为94.5%，已经在国家医药标准之上，所以主要把产品的堆密度和溶出率作为考察指标。

1 实验部分

1.1 实验原料

利福喷丁，三九长征制药厂，纯度>94.5%；乙酸、丙酮、三氯甲烷、甲醇、正辛醇均为分析纯。

1.2 实验方法

准确称量30g利福喷丁和相应的有机溶剂置于结晶器中搅拌并加热至58～62℃使之完全溶解；调节超级恒温水浴的温度控制器以一定的降温速率进行冷却结晶；待溶液出现爆发成核之前加入晶种；继续降温至终点过滤；用少量乙醇洗涤产品后，移入真空干燥箱烘干后进行产品分析。

1.3 分析方法

溶出率的检测方法：以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900mL为溶剂，搅拌30min，转速为75 r/min，过滤，精密量取滤液2mL置于10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用分光光度法在474nm的波长处测定吸收度，从而检验溶出率。

堆密度的检测方法：根据工厂规定，将1g干燥的产品倒入10mL带刻度的玻璃试管中，水平轻微晃动试管使试管中的利福喷丁粉末上部平整，然后读出对应的体积，即得到利福喷丁粉末的堆积密度。

晶体粒度：采用Mastersizer激光粒度仪测定，分散相采用利福喷丁的水饱和溶液。

2 结果与讨论

2.1 溶剂对结晶产品的堆密度和溶出率的影响

图1 不同溶剂中结晶出来的利福喷丁堆密度

本文研究了乙酸、甲醇和氯仿三种溶剂对产品的影响。从图1可以发现，从甲醇和氯仿中生产出的利福喷丁产品堆密度比原料的堆密度略有升高，未达到工厂规定要求(<3.0mL/g)。从乙酸中生产的利福喷丁产品堆密度为2.6mL/g，完全可以用于工厂中胶囊的灌装工作。从图2可以发现，从三种溶剂中结晶出的产品的溶出率都较原料有所提高，这可能是由于产品中没有出现原料中结块现象的原因。从扫描电镜图片(图3)可以看出乙酸中结晶产物结晶形态确实发生了较大改变，长径比变短，为颗粒状。因此，本文选择乙酸作为利福喷丁重结晶的溶剂。

图2 不同溶剂中结晶出来的利福喷丁溶出率

(a) methanol; (b) ethanol; (c) chloroform; (d) acetic acid.

2.2 产品粒度对堆密度和溶出率的影响

在乙酸溶剂中将利福喷丁进行重结晶，结晶过程中通过控制不同的降温速率来得到平均粒度不同的产品，用粒度分析仪测出它们的主粒度，然后测量出它们的堆密度和溶出率。从图4可以看出，随着利福喷丁产品平均粒度的增加，它的堆积密度有所下降，当平均粒度在31μm以上时，产品可以满足工厂包装过程中堆密度小于3mL/g的技术要求。从图5可以看出，晶体粉末平均粒度越小利福喷丁的溶出率越高，也就是药物利用率越高，所以平均粒度低更有利。

图4 利福喷丁平均粒度与堆积密度的关系

图5 利福喷丁平均粒度与溶出率的关系

2.3 结晶次数对产品纯度的影响

利福喷丁单次结晶的收率小于50%，为了减少溶剂的使用量和提高综合收率，实验采用多次冷却重结晶。产品纯度随重结晶次数变化，如图6所示，第一次结晶产品纯度最高，随着次数的增加产品纯度呈下降趋势，当第4次重结晶时产品的纯度已经下降到94.2%，而国家药监局标准不低于93.5%，厂里内部标准不低于94.5%，因此最多采用3次重结晶。

2.4 溶析剂使用量对产品质量的影响

正辛醇不溶解利福喷丁，但可以溶解利福喷丁中的杂质，有利于利福喷丁的提纯，且正辛醇的沸点(196℃)与溶剂乙酸的沸点(117.9℃)差异明显，可较好的回收产品和母液。从图7可以看出，随着正辛醇的增加，利福喷丁产品纯度有所下降，当正辛醇摩尔比占到50%时，产品纯度下降到94.34%，低于工厂中内部操作标准。所以正辛醇的摩尔比最多加入到40%为好。

图6 重结晶次数与产品纯度的关系

图7 正辛醇摩尔分率与产品纯度的关系

3 结论

本文在现有工业基础上，对利福喷丁结晶工艺进行优化实验，并对结晶过程中的操作参数对产品的影响进行了实验研究。研究发现使用乙酸作为溶剂，可以得到颗粒状晶体，从而降低了利福喷丁的堆密度，达到工厂中包装过程堆积密度小于3.0mL/g的要求。同时选择了对原料进行分3次进行结晶并且在最后一次冷却结晶后加入正辛醇溶析结晶的方法，有效的提高了结晶产品的收率，可以达到86%的质量收率。剩余母液中的利福喷丁可以通过蒸发乙酸溶剂的过程来回收。3次结晶出来的产品纯度都在工厂要求的94.5%以上，溶出率在73%以上，完全能够达到国家药品标准和工厂出厂要求。

[1]郑 虎. 药物化学[M]. 4版.人民卫生出版社, 2000：346.

[2] Birmingham A T, Coleman A J, Horme M L, et al. Antibacterial activity serum and following oral administration in man of DL 473[J].Br Journal Clin Pharmacol, 1987, 6: 455.

[3]马志平．利福喷丁在结核病治疗的疗效分析[J].当代医学, 200915(3) : 98.

[4] 李相杰. 利福喷丁、利福平治疗菌阳肺结核的疗效观察[J].临床肺科杂志. 2006, 11(3): 380.

[5] 李 欣.利福喷丁在抗肺结核治疗中的临床效果研究[J].求医问药, 2011, 9(10) : 337.

[6]陈 颖. 利福喷丁粉针剂的研究[D].武汉:武汉大学, 2005.

[7]王静康. 化学工程手册-结晶[M]. 北京: 化学工业出版社, 1996.

[8]王静康. 工业结晶新技术[J]. 国际学术动态. 2002(5): 37-38.

[9]鲍 颖,王永莉, 王静康. 溶析结晶研究进展[J]. 化学工业与工程. 2004, 21 (6): 438-443.

[10]郝常明,黄雪菊. 浅谈结晶及其在医药生产中的应用[J]. 医药工程设计杂志, 2003, 24 (3): 1-4.

[11]朱洪涛. 工业结晶分离技术研究新进展[J]. 石油化工, 1999, 28(7): 493 - 498.

[12]折胜利,罗 兰, 吕顺忠. 利福喷丁的溶解性与稳定性考察[J]. 中国药房, 2012. 23(17): 1556-1558.

[13]武首香,高 红. 工业结晶过程中结晶动力学模型探讨[J]. 广东化工, 2012, 39(8): 144-145.

[14]伍 川. 溶液结晶动力学实验与模型研究[D]. 南京:南京工业大学,2002.

(本文文献格式：尹 凯，周 堃，颜跃勇，等.对利福喷丁在不同溶剂中结晶产品的堆密度和溶出率研究[J].山东化工，2017，46(08)：33-35，39.)

Study in Cooling Rifapention and Crystallization Product's Bulk Density and Dissolution Rate in Different Solvents

YinKai,ZhouKun,YanYueyong,SuMin

(College of Materials and chemistry & Chemical Engineering, Chengdu University of Technology, Sichuan Chengdu 610059, China)

In this paper, the experiment study is mainly focus on cooling rifapention and crystallization product's bulk density and dissolution rate in different solvents. In the study, cooling crystallization product will be granular crystal when use acetic acid as solvent. Thus rifapentine bulk density can be reduced that can reach the requirement of bulk density less than 3.0 ml/g in factory packaging process. At the same time, choosing a way that crystalled raw material in three times and n-octanol solventing-out crystallization after the final cooling crystallization can enhance crystallization product's yield effectively. The quality of the yield can reach to 86%. The rifapentine that remains in remaining mother liquor can be recycle by evaporating acetic acid solution. The crystallization productry stalled in three times can reach both national drug standards and facroty requirements that purity exceed 94.5% and dissolution rate exceed 73%.

rifapention; bulk density;dissolution rate;cooling crystallization

2017-03-01

尹 凯(1993—)，四川绵阳人，本科生，专业方向化学工程与工艺；通信作者：周 堃(1981—)，副教授，分离与纯化技术。

TQ460.1

A

1008-021X(2017)08-0033-03