补肾活血方治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症临床研究

田琳，康浩辰，王淑丽，杨戈，朱建贵

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

论著

补肾活血方治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症临床研究

田琳，康浩辰，王淑丽，杨戈，朱建贵

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

目的观察补肾活血方治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症的临床疗效及安全性。方法 纳入肾虚血瘀型原发性骨质疏松症患者50例，予补肾活血方颗粒剂，每日2次，冲服。连续治疗12周。治疗前后测量股骨颈、Ward's区、L1～4骨密度，观察治疗前及治疗4、8、12周中医症状评分、视觉模拟评分法（VAS）评分，治疗前后检测血清骨钙素（OC）、β-胶原降解产物（β-CTX）、骨保护素（OPG）含量，血、尿常规及肝、肾功能。结果 补肾活血方可提高患者左侧股骨颈及Ward's区的骨密度（P＝0.001，P＝0.044），L1～4骨密度呈升高趋势，差异无统计学意义（P＝0.172）。L1～4、股骨颈骨密度疗效总有效率均为60.870%（28/46），Ward's区为58.696%（27/46）。与治疗前比较，患者治疗4、8、12周VAS评分、中医症状评分均降低（P＜0.01），且随着治疗时间增加，VAS评分、中医症状评分均显著降低（F＝159.690，P＜0.001；F＝163.970，P＜0.001）。治疗12周，中医疗效总有效率为78.26%（36/46）。治疗后血清OC、OPG有升高趋势，β-CTX有降低趋势，差异均无统计学意义（P＝0.087，P＝0.091，P＝0.419）。血、尿常规及肝、肾功能未见异常。结论 补肾活血方临床疗效较好，可显著提高骨密度，改善骨代谢，缓解骨痛，安全性较高。

补肾活血方；肾虚血瘀证；原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，是老年人和绝经后妇女特有的多发病。随着我国老龄化社会进程加剧，骨质疏松症的发病率急剧增加，其主要临床表现为疼痛，包括肌肉疼痛和骨痛，严重影响患者的生活质量。本病属中医学“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范畴，笔者认为骨质疏松症的主要病因为肾精亏虚、瘀血阻滞。本研究采用自拟补肾活血方治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症，观察临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2014年7月－2016年7月本院门诊肾虚血瘀型原发性骨质疏松症患者50例，脱落4例（均为门诊失访）。完成研究患者46例，其中男性6例，女性40例，平均（62.80±6.534）岁。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 西医诊断标准

参照《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识》[1]制定。经双能X线吸收测定法（DEXA）检测，T值≤-2.5提示骨质疏松。

1.3 中医辨证标准

参照《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》[2]制定肾虚血瘀证辨证标准。主症：腰脊刺痛，腰膝酸软；次症：下肢痿弱，步履艰难，耳鸣；舌质淡紫，脉细涩。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄50～75岁，有自发性腰痛和/或负重性疼痛；③患者自愿加入本研究并签订知情同意书。

1.5 排除标准

①合并心脑血管、肝肾和造血系统等严重原发疾病，精神疾病、恶性肿瘤及严重脏器疾病者；②由于疾病或药物等导致继发性骨质疏松症者；③近1个月使用过治疗骨质疏松症药物者；④未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判断者。

1.6 治疗方法

患者均予补肾活血方（骨碎补20 g，女贞子20 g，熟地黄15 g，枸杞子10 g，川芎12 g，丹参20 g，三七粉4 g，白芍15 g，本院药剂科制成颗粒剂），早晚各1次，冲服，连续治疗12周。用药期间停用其他治疗本病的相关药物。嘱患者于4、8、12周复诊。

1.7 观察指标

1.7.1 骨密度 治疗前后采用双光X线骨密度测量仪观察患者L1～4、股骨颈、Ward's区骨密度（BMD）、T值及Z值。

1.7.2 视觉模拟评分法评分 治疗前及治疗4、8、12周对患者进行视觉模拟评分法（VAS）评分[3]。将疼痛程度以0～10表示，0表示无痛，10表示最痛，患者根据自身疼痛程度挑选相应数字。

1.7.3 中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]，分别于治疗前及治疗 4、8、12周对腰脊刺痛、腰膝酸软、下肢痿弱、步履艰难、耳鸣进行计分。按症状无、轻、中、重，分别计0、2、4、6分，各项得分之和为中医症状积分。

1.7.4 血清学指标 治疗前后分别采集患者空腹外周静脉血5 mL，离心后分离血清，于-80 ℃冰箱保存，ELISA测定血清骨钙素（OC）、β-胶原降解产物（β-CTX）、骨保护素（OPG）水平。

1.7.5 安全性检测及不良反应 检测患者治疗前后血、尿常规及肝、肾功能，记录治疗中的不良反应。

1.8 疗效标准

1.8.1 骨密度疗效标准 按国际通行标准，根据DEXA精确度，计算最小有意义变化值（SLC）。SLC（%）＝（治疗后BMD－治疗前BMD）÷治疗前BMD×100%。SLC＞2%为显效，0%≤SLC≤2%为有效，SLC＜0%为无效[5]。

1.8.2 中医疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定疗效标准。积分减分率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。临床痊愈：中医临床症状、体征无或基本消失，积分减分率≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，70%≤积分减分率＜95%；有效：临床症状、体征有所缓解，30%≤积分减分率＜70%；无效：临床症状、体征无改善，甚或加重，积分减分率＜30%。总有效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 患者治疗前后骨密度值比较

L1～4的BMD值较治疗前有升高趋势，差异无统计学意义（P＝0.172）。股骨颈及Ward's区BMD值较治疗前升高，差异有统计学意义（P＝0.001，P＝0.044）。见表1。

表1 原发性骨质疏松症患者治疗前后不同部位BMD比较（±s，g/cm2）

表1 原发性骨质疏松症患者治疗前后不同部位BMD比较（±s，g/cm2）

测量区域 例数 治疗前 治疗后 t值 P值L1～4 4 6 0 . 7 2 3 ± 0 . 0 7 8 0 . 7 3 1 ± 0 . 0 7 5 1 . 3 8 9 0 . 1 7 2股骨颈 4 6 0 . 5 8 0 ± 0 . 0 7 5 0 . 6 0 4 ± 0 . 0 6 5 3 . 4 2 6 0 . 0 0 1 W a r d ' s区 4 6 0 . 6 7 3 ± 0 . 0 8 7 0 . 6 8 9 ± 0 . 0 7 8 2 . 0 7 0 0 . 0 4 4

2.2 患者不同部位骨密度疗效比较

L1～4、股骨颈、Ward's区的总有效率分别为60.870%（28/46）、60.870%（28/46）、58.696%（27/46）。见表2。

表2 原发性骨质疏松症患者不同部位BMD疗效比较（例）

2.3 患者治疗前后视觉模拟评分比较

患者治疗前及治疗4、8、12周VAS评分分别为（6.870±1.128）、（6.090±0.985）、（5.300±0.940）、（4.720±0.981）分。治疗4、8、12周VAS评分与治疗前比较均降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。随着治疗时间增加，VAS评分显著下降（F＝159.690，P＜0.001）。

2.4 患者治疗前后中医症状积分比较

患者治疗前和治疗 4、8、12周中医症状积分分别为（26.260±4.394）、（22.480±4.811）、（18.260± 4.144）、（16.300±4.173）分。治疗4、8、12周中医症状积分与治疗前比较均降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。随着治疗时间增加，中医症状积分显著下降（F＝163.970，P＜0.001）。

2.5 患者治疗后中医症状疗效

治疗后临床痊愈0例，显效2例，有效34例，无效10例，总有效率为78.26%（36/46）。

2.6 患者治疗前后血清学指标比较

治疗后血清OC、OPG呈现升高趋势，β-CTX呈降低趋势，差异无统计学意义（P＝0.087，P＝0.091，P＝0.419），见表3。

表3 原发性骨质疏松症患者治疗前后血清学指标比较（±s，n＝46）

表3 原发性骨质疏松症患者治疗前后血清学指标比较（±s，n＝46）

时间 O C /（n g / m L） β -C T X /（μ g / L） O P G /（p g / m L）治疗前 2 0 . 3 1 6 ± 7 . 0 4 0 0 . 4 8 8 ± 0 . 2 1 3 1 6 0 6 . 0 1 0 ± 5 2 8 . 8 3 0治疗后 2 1 . 0 8 3 ± 7 . 4 5 1 0 . 4 6 1 ± 0 . 2 1 0 1 6 6 9 . 6 1 0 ± 7 1 0 . 0 7 0 t值 1 . 7 4 7 -1 . 7 2 5 0 . 8 1 7 P值 0 . 0 8 7 0 . 0 9 1 0 . 4 1 9

2.7 安全性检测及不良反应

治疗期间患者血、尿常规及肝、肾功能均未见异常，2例患者服药后出现腹胀、便秘症状，嘱患者调整饮食结构，增加粗纤维蔬菜、谷物及水果的摄入量后，症状缓解。

3 讨论

骨的生长发育与肾精盛衰密切相关。肾中精气充足，骨髓生化有源，骨得髓养而强健有力；肾中精气亏虚，骨髓生化乏源，骨骼失养而痿弱无力，“骨枯髓减，发为骨痿”。老年患者形气虚衰，脉络瘀滞，常因虚致瘀。肾虚元气不足，血液运行无力，虚而成滞，瘀则“不通则痛”，“精微不布”，骨失所养，骨质脆弱，而见疼痛痿软诸症。瘀血不去，新血不生，血不化精，肾精亏虚，进一步加重骨痿疼痛症状。肾虚与血瘀共同作用加速骨质疏松的发展。补肾活血法通过补肾促进活血，活血辅助补肾，两者相互协同，改善肾虚血瘀的病理变化，以使机体阴阳平衡、邪去正存[6]。

补肾活血方中骨碎补性温味苦，归肝、肾经，温补肝肾；三七性温味甘微苦，归肝、胃经，可散瘀止血、消肿定痛，二者共为君药。女贞子、熟地黄、枸杞子滋补肝肾、益精壮骨，川芎、丹参活血化瘀通脉，共为臣药；白芍养血柔肝、解痉止痛，为佐使之药。诸药合用，共奏补肾强筋壮骨、活血通络止痛之功。现代药理研究表明，骨碎补总黄酮可明显改善去卵巢大鼠松质骨的超微结构，提高大鼠骨质含量，显著增加骨小梁的连接，且促进体外成骨细胞增殖、分化，抑制成骨细胞凋亡[7-9]，临床应用安全性良好[10]。三七的有效成分三七皂苷可显著降低破骨细胞活性，增强成骨效应，从而显著增加骨小梁的密度及厚度[11]。

骨质疏松症患者体内骨组织吸收和形成平衡失调。骨转换指标不仅能够反映骨量变化，还可以反映骨质变化，可用以指导临床治疗和进行疗效判断。骨质疏松症患者体内骨吸收增强，大量 β-CTX入血，造成血清 β-CTX浓度明显升高，该指标是评价破骨细胞活性和骨吸收最有价值的方法之一[12]。OC是骨基质中含量最丰富和骨形成过程产生较晚的标志物，由成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外基质，OC除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态[13]。骨质疏松症患者OC下调同时β-CTX上调，表明患者体内成骨活性明显下降，同时伴随骨吸收增加。OPG是一种较新的反映骨形成的生化标志物，它由成骨细胞产生，能特异性地抑制破骨细胞形成与分化，促进破骨细胞调亡，增加骨密度。在骨质疏松发病早期即发挥有效的抗骨质疏松作用。OPG能早期调控骨代谢变化，检测血清OPG即可较早反映全身骨代谢水平，其敏感性和特异性较传统的骨密度及骨转换指标高[14-15]。本研究结果表明，补肾活血方治疗后患者血清OC、OPG呈上调趋势，提示补肾活血方可能具有改善成骨细胞的矿化能力，促使胶原钙化，从而增加骨量的作用。患者血清 β-CTX治疗后呈下降趋势，提示补肾活血方可能具有降低骨胶原的分解、抑制骨吸收、缓解骨溶解及丢失的作用。本研究中骨代谢标志物的改变差异无统计学意义，可能是样本量不足及疗程偏短所致。

综上所述，补肾活血方治疗原发性骨质疏松症可有效提高患者骨密度，减轻骨痛症状，改善骨代谢指标。

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Clinical Research on Bushen Huoxue Prescription in Treating Kidney Deficiency and Blood Stasis Type Primary Osteoporosis

TIAN Lin, KANG Hao-chen, WANG Shu-li, YANG Ge, ZHU Jian-gui (Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Bushen Huoxue Prescription in the treatment of kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis. Methods Totally 50 patients with kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis were collected. They were given Bushen Huoxue Prescription granules twice a day, taking with water, for 12 weeks. Before and after treatment, the femoral neck, Ward's area, L1–4bone mineral density (BMD) were measured. VAS and TCM syndrome integrals were evaluated before and 4, 8 and 12 week of treatment. The level of serum osteocalcin (OC), β-C-terminal telopeptides of type I collagen (β-CTX) and osteoprotegerin (OPG) were detected before and after treatment. Hematuria routine, liver and kidney function were under safety testing before and after treatment. Results Bushen Huoxue Prescription could significantly increase BMD of left femoral neck and Ward’s triangle (P=0.001, P=0.044). L1–4BMD increased, without statistical significance (P=0.172). The total effective rate was 60.870% (28/46) for L1–4and left femoral neck and 58.696% (27/46) for Ward’s triangle. The VAS and TCM syndrome integral decreased significantly 4 weeks treatment compared with that before the treatment (P＜0.01), and the scores decreased significantly with the prolongation of treatment time (F=159.690, P＜0.001; F=163.970, P＜0.001). After 12 weeks, treatment, the total effective rate for TCM syndromes was 78.26% (36/46). Serum levels of OC and β-CTX showed a tendency to increase, while serum levels of OPG showed a tendency to decrease, without statistical significance (P=0.087, P=0.091, P=0.419). There was no serious adverse reaction in hematuria routine and liver and kidney function. Conclusion Bushen Huoxue Prescription has obviousclinical efficacy for kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis, which can improve the patients’BMD, improve bone metabolism, relive bone pain, with high level of safety.

Bushen Huoxue Prescription; kidney deficiency and blood stasis syndrome; primary osteoporosis

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.004

R274.9

A

1005-5304(2017)09-0011-04

2017-01-09）

（

2017-02-08；编辑：季巍巍）

国家自然科学基金（81303015）；人事部留学人员科技活动择优资助项目（2013年）