DWI in evaluation on biological characteristics of breast invasive ductal carcinoma

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(1.Department of Radiology, First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001,China; 2.Department of Mathematics, School of Fundamental Sciences, China MedicalUniversity, Shenyang 110013, China)

DWI in evaluation on biological characteristics of breast invasive ductal carcinoma

CHAIRuimei1,WANGXin1,HUANGDesheng2,LIUYi1,ZHANGLina1,LIShu,XUKe1*

(1.DepartmentofRadiology,FirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China; 2.DepartmentofMathematics,SchoolofFundamentalSciences,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110013,China)

Objective To evaluate the value of DWI in assessing the biological characteristics of breast invasive ductal carcinoma (IDC). Methods Eighty-seven IDC lesions confirmed by postoperative pathology were involved in this retrospective study. The ADC values of IDC were compared among different lymph node status, grades, and molecular subtype. The correlations of ADC value and lymph node status, grades, and molecular subtype were evaluated. Results The ADC value of IDC with positive lymph node was lower than that with negative lymph node (P=0.035), and the ADC value of the high grade IDC was lower than those of medium grade IDC and low grade IDC (P=0.021， 0.002). There was no significant difference of ADC value between different molecular subtypes. There was low negative correlation of ADC value with grades (rs=-0.357,P=0.001) and week negative correlation of ADC value lymph node status and nolecular subtype (rs=-0.227，P=0.034；rs=-0.093,P<0.001). Conclusion DWI can provide useful information in evaluating the biological characteristics of IDC.

Breast neoplasms; Magnetic resonace imaging; Diffusion weighted imaging; Apparent diffusion coefficient

乳腺癌在我国女性恶性肿瘤中居第二位，其发病率呈逐年增高趋势[1]。乳腺MR检查以其较高的诊断特异度及阳性预测值，在临床中受到越来越多的重视[2-3]。DWI对组织结构、细胞密度、微观结构及微循环较敏感[4]，能够提供组织微环境及生物学特征的信息，是一个具有广阔应用前景的影像学标志物。近年许多研究评价了DWI与乳腺癌各预后因子的相关性，但既往研究多将雌激素受体(estrogen receptor， ER)、孕激素受体(progestron receptor， PR)、人表皮生长因子受体2( human epidermal growth factor receptor 2，Her2)及Ki-67等免疫组化指标作为独立预后指标进行分析。临床中，ER、PR、Her2及Ki-67与乳腺癌的分子分型及治疗方案的选择密切相关[5]，但无论是临床治疗还是预后评估均需综合利用这些免疫组化因子，因此将其分别作为独立预后因子的临床意义有待商榷。以各免疫组化指标为基础的综合分子分型能够更全面地反映预后情况。本研究选择临床中病理学类型最多的乳腺浸润性导管癌，并将分子分型作为一个综合预后指标，与乳腺癌的其他2个主要生物学特征——腋窝淋巴结状态及组织学级别共同用于分析其与表观弥散系数(apparent diffusion coefficient， ADC)的相关性，旨在探讨DWI评价乳腺浸润性导管癌生物学特征的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年4月—2016年4月经手术病理证实为乳腺浸润性导管癌、并于术前10天内进行乳腺MR检查的女性患者84例，共87个病灶。其中2例患者单侧乳腺内有多发病灶(≥2)，仅纳入级别最高的病灶；3例患者为双侧乳腺癌，双侧乳腺内病变分别作为独立病变。年龄25～73岁，平均(45.2±10.2)岁。排除标准：①MR检查前接受穿刺活检者；②接受过新辅助化疗者；③术后复发者；④哺乳期患者；⑤炎性乳癌患者；⑥MR图像磁敏感伪影明显者。

1.2仪器与方法 采用Siemens Magnetom Verio syngo 3.0 T超导MR扫描仪，使用8通道乳腺专用相控阵线圈作为接收线圈。患者俯卧位扫描，双手置于头上，双侧乳腺自然悬垂于乳腺线圈内。扫描序列包括轴位T1WI、轴位T2WI、矢状位双侧乳腺T2WI、轴位DWI及动态增强T1WI。所有序列均在自由呼吸状态下扫描，除轴位T1WI平扫序列外，其他序列均采用脂肪抑制技术。T1WI、T2WI扫描后及动态增强扫描前进行DWI，采用单次激发平面回波序列，TR 9 300 ms，TE 76 ms，FOV 320 mm× 145 mm，层厚4 mm，无间隔，在x、y、z轴3个方向施加扩散敏感梯度场，扩散敏感因子b值分别取0、50、400、1 000 s/mm2。

1.3 DWI后处理 乳腺DWI图像应用Siemens后处理工作站的Mean Curve软件进行分析，ADC值的计算基于单指数模型：Sb/S0=exp(-b·ADC),Sb为不同b值时组织的信号强度，S0为b=0时组织的信号强度。在b=1 000 s/mm2对应的ADC图中，避开坏死、囊变及出血区，选取病灶中央或边缘的肿瘤实质部位为ROI，在3个不同部位测量ADC值，取平均值。

1.4 病理分析 乳腺癌常规组织病理学评价包括腋窝淋巴结转移状态及组织学分级。组织学分级参照改良的Bloom-Richardson-Elston分级系统[6]分为低级别(Ⅰ级)、中级别(Ⅱ级)和高级别(Ⅲ级)。免疫组化法评价ER、PR、Her2状态及Ki-67表达水平。ER、PR检测参考我国《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》(2015版)[7]，Her2检测参考我国《乳腺癌Her2检测指南》(2014版)[8]。Ki-67表达水平通过计数阳性染色细胞占细胞总数的百分比进行半定量评分。根据ER、PR、Her2及Ki-67的表达情况，将乳腺癌分为4种分子亚型[5]，见表1。

表1 乳腺癌分子分型标准

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。对连续变量ADC先行正态性检验(OnesampleKolmogorov-Smirnov检验)。ADC在不同腋窝淋巴结转移情况、分子分型间的比较采用Mann-WhitneyU检验。ADC在不同组织学级别的比较采用Kruskal-WallisH检验，两两比较采用Bonferroni事后检验。分类变量的比较采用χ2检验。连续变量与分类变量的相关性分析采用Spearman相关分析，0≤rs<0.25表示弱相关或无相关性，0.25≤rs<0.5表示低度相关，0.5≤rs<0.75表示中等相关，rs≥0.75表示高度相关[9]。所有统计检验均为双侧。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

87个乳腺浸润性导管癌中，Ⅰ级11个、Ⅱ级67个、Ⅲ级9个。Ⅲ级病灶中6个(6/9，66.67%)为三阴性型，8个(8/9，88.89%)伴有淋巴结转移。根据ER、PR、Her2状态及Ki-67表达水平进行分子分型，本组Luminal A型15个(15/87，17.24%)，Luminal B型51个(51/87，58.62%)，Her2过表达型5个(5/87，5.75%),三阴性型16个(16/87，18.39%)。Her2过表达型病例数较少，由于三阴性型乳腺癌具有不同的治疗方案及较高的复发风险，因此将本组乳腺癌病灶分为三阴性型组(n=16)和非三阴性型组(n=71)。不同组织学级别中，淋巴结转移和分子分型分布差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

表2 不同组织学级别淋巴结状态及分子分型的分布(个)

87个乳腺浸润性导管癌的中位ADC值为0.94×10-3mm2/s。淋巴结阳性病灶ADC值低于淋巴结阴性病灶(P=0.035)；Ⅲ级乳腺癌ADC值低于Ⅱ级、Ⅰ级(P=0.021、0.002)，Ⅱ级与Ⅰ级ADC值差异无统计学意义(P=0.255)。ADC值在不同腋窝淋巴结转移状态及组织学分级间的分布见图1。不同分子分型间ADC值差异无统计学意义见表3。

乳腺浸润性导管癌ADC值与组织学分级呈低度负相关(rs=-0.357，P=0.001)，与腋窝淋巴结转移、分子分型呈弱的负相关(rs=-0.227，P=0.034；rs=-0.093，P<0.001)。

表3 乳腺浸润性导管癌的病理特征分布及ADC值比较

3 讨论

DWI能够在体评价组织内的水分子运动，从分子水平反映组织的病理生理学特性。水分子在细胞密度高的组织中弥散受限，在细胞较少及细胞膜受损的组织(如病变内的坏死部分)中弥散速度较快。ADC值表示水分子在单位时间的平均运动。ADC值在水分子运动不受阻的组织中高，在水分子运动受阻的组织中低。与乳腺良性病变相比，乳腺癌组织的细胞密度增加，细胞外间隙减小，因此DWI上水分子弥散受限，ADC值减低[10]。

腋窝淋巴结状态是乳腺癌重要的预后因子[11]。转移淋巴结数目越多，预后越差。目前关于ADC值与腋窝淋巴结转移关系的研究较多，然而各研究结果并不一致。Durando等[12]的研究表明，腋窝淋巴结转移与ADC值之间无明显相关性。Kamitani等[13]提出腋窝淋巴结转移与ADC值呈正相关。而Razek等[14]及Guvenc等[15]的研究结论与Kamitani等相反，提示腋窝淋巴结转移与ADC值呈负相关。本研究与Razek等[14-15]结果相似，淋巴结转移阳性乳腺癌的ADC值显著低于淋巴结转移阴性者，提示ADC值低的肿瘤淋巴结转移的可能大，预后较差。各研究间结果不一致可能由样本量的差异、设备场强不同、b值选择不同及测量方法不统一等原因导致。另外，在生物体内，ADC值是水分子扩散运动和血流灌注的综合，使用单指数模型无法区分两者[16]。不同淋巴结转移状态的乳腺癌间水分子扩散及血流灌注可能存在较大变异，这也可能导致了不同的研究结果。不同病理特征对腋窝淋巴结状态和组织学级别的影响尚有待于应用体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion imaging， IVIM)进一步研究。

图1 患者女，59岁，浸润性导管癌Ⅲ级，伴腋窝淋巴结转移，三阴性型 A、B.T1WI及T2WI显示左乳外上象限不规则形团块，大小约5.8 cm×4.3 cm×3.8 cm，呈长T1长T2信号，边缘有多发毛刺，内部信号不均匀； C.DWI(b=1 000 s/mm2)示肿瘤弥散受限，呈高信号；D.ADC图中肿瘤呈低信号，ADC=0.92×10-3 mm2/s

组织学分级与多个预后因子相关，具有独立的预后价值[17]。本研究分析了组织学分级与不同淋巴结转移状态及分子分型间的关系，发现不同组织学级别的淋巴结转移状态及分子分型均有显著差异。低级别浸润性导管癌多体积较小、淋巴结转移阴性，而高级别肿瘤多体积较大、淋巴结转移阳性。可见组织学分级是一个综合性指标，能够反映肿瘤的内在生物学特性，组织学分级高的乳腺浸润性导管癌生物学侵袭性更强。

不同组织学分级间ADC值比较显示，高级别浸润性导管癌的ADC值显著低于中级别及低级别肿瘤，而中级别及低级别肿瘤的ADC值差异无统计学意义。乳腺癌组织学分级基于有丝分裂活性及腺管形成程度，高级别的肿瘤增殖旺盛、有丝分裂活性增高，腺管形成减少，细胞密度增加，细胞外间隙减小，因此水分子弥散受限，DWI上呈现高信号，ADC值减低。而中级别及低级别的肿瘤中腺管比例较高，细胞密度较低，因此水分子弥散受限程度低于高级别肿瘤，ADC值高于高级别肿瘤。另外，本研究中ADC值与组织学分级呈负相关，提示ADC值可作为反映肿瘤生物学侵袭性的影像学指标。

除腋窝淋巴结转移状态及肿瘤组织学分级外，分子分型也是制定乳腺癌临床治疗方案的重要依据之一，与乳腺癌的预后密切相关[18]。三阴性乳腺癌的分子特征是ER阴性、PR阴性，无Her2扩增[19]，因此，内分泌治疗及靶向治疗均无效。与非三阴性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌具有较高的复发率及死亡率。本研究中ADC值无法区分三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌，除受样本量、设备场强、b值选择及测量方法的影响外，还可能受到肿瘤异质性的影响。三阴性乳腺癌是高度异质性的肿瘤，病变各处的肿瘤细胞密度及血流灌注可能不完全相同，而目前乳腺癌术后病理及术前穿刺活检多为一点取材，临床中ADC值的测量也多为局部测量，均无法反映肿瘤整体。因此今后的研究尚需进一步加强组织学与MR测量部位的匹配，探讨同一肿瘤内部不同成分ADC值的差异，并进一步评估乳腺浸润性导管癌ADC值与分子分型的真实相关性。

综上所述，本研究中ADC值在腋窝淋巴结转移阳性及组织学分级高的肿瘤中值较低，并与组织学分级呈负相关。ADC值能够反映肿瘤的部分生物学特征，可作为评价乳腺浸润性导管癌有效的影像学标志物。在肿瘤内部，ADC图能够反映肿瘤的异质性，在ADC值最低处进行穿刺活检或病理取材可能能够获得最能代表性肿瘤侵袭性的病理结果，有助于指导临床制定合理的治疗方案。因此，DWI在乳腺癌的临床评估中具有广阔的应用前景。

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《中国医学影像技术》投稿要求(二)

8 基金项目 书写格式应为：××基金(编号××)。基金论文投稿时应同时将基金项目批文扫描上传。本刊将优先选登基金论文。

9 第一作者 书写格式为：姓名(出生年-)，性别，籍贯，学位，职称，研究方向和E-mail。尚未毕业者学位写为“在读××”，如“在读硕士”、“在读博士”。投稿时，简介中需注明第一作者联系电话。

10 通信作者 通常为稿件所涉及研究工作的负责人，通信作者简介包括其姓名、单位、邮编和E-mail。

11 摘要 研究论著和综述性论文均须附中、英文摘要，英文在前，中文在后；经验交流和短篇报道不设摘要。摘要应以第三人称撰写，不宜超过350个汉字，不宜使用“我们”、“作者”等词作为主语。研究论著类论文的摘要应按结构式摘要的特征撰写，包括目的(Objective)、方法(Methods)、结果(Results)、结论(Conclusion)四项。综述性论文的摘要应按指示性摘要的特征撰写，简要叙述文章内容，无须按"四项式"编写。摘要应具有独立性和自明性，并且拥有与文献同等量的主要信息，在有限的字数内向读者提供尽可能多的定性或定量的信息，充分反映该研究的创新之处。英文摘要在300个实词左右，内容和形式要求与中文摘要基本对应。

12 关键词 中文关键词应以《医学主题词注释字顺表(2002年版)》为准，以标引能表达全文主题概念的叙词2～5个，尽量少用自由词。英文关键词应与中文对应，以《医学主题词注释字顺表(2002年版)》及《Mesh》内所列的主题词为准，每个英文关键词第一个词的首字母大写，各关键词之间用分号隔开。

13 正文标题层次 如：1 资料与方法(或材料与方法)，1.1资料(或材料)，1.2方法，2 结果，3 讨论，一般不超过三级标题，文内连序号为圈码，如①、②、③……表示。

14 医学名词 应注意规范、标准、前后统一，尽量少用缩略语，原词过长且在文中多次出现(2次以上)者，可于括号内写出全称并加注简称，以后用简称。医学名词术语，以全国科学技术名词审定委员会审定公布的医学名词为准。

辽宁省科技计划项目(2013225021)。

柴瑞梅(1984—)，女，河北沧州人，硕士，主治医师。研究方向：磁共振诊断及功能成像。E-mail: chairuimei@sina.cn

徐克，中国医科大学附属第一医院放射科，110001。E-mail： kexu@vip.sina.com

2017-01-19

2017-04-28

DWI评价乳腺浸润性导管癌生物学特征

柴瑞梅1，王 欣1，黄德生2，刘 屹1，张立娜1，黎 庶1，徐 克1*

(1.中国医科大学附属第一医院放射科，辽宁 沈阳 110001；2.中国医科大学基础学院数学系，辽宁 沈阳 110013)

目的 探讨DWI评估乳腺浸润性导管癌(IDC)生物学特征的价值。方法 回顾性分析经手术病理证实的87个乳腺浸润性导管癌的DWI数据，测量ADC值，评价并比较ADC值在不同腋窝淋巴结状态、组织学级别及分子学分型间的差异，并分析ADC值与腋窝淋巴结状态、组织学级别及分子学分型的相关性。结果 淋巴结阳性病灶ADC值低于淋巴结阴性病灶(P=0.035)，高级别乳腺癌ADC值低于中级别、低级别乳腺癌(P=0.021、0.002)，ADC值在不同分子分型间差异无统计学意义。ADC值与组织学分级呈低度负相关(rs=-0.357，P=0.001)，与腋窝淋巴结转移及分子分型呈弱的负相关(rs=-0.227，P=0.034；rs=-0.093，P<0.001)。结论 DWI能够反映乳腺浸润性导管癌的生物学特征。

乳腺肿瘤；磁共振成像；弥散加权成像；表观弥散系数

R737.9; R445.2

A

1003-3289(2017)08-1232-05

10.13929/j.1003-3289.201701046