重组人脑利钠肽联合多巴胺对老年慢性心力衰竭患者心功能及血清炎症因子的影响

游 巍，钱 峰（.北京老年医院药剂科，北京 00095；.国防大学医院药剂科，北京 0009）

·临床评价·

重组人脑利钠肽联合多巴胺对老年慢性心力衰竭患者心功能及血清炎症因子的影响

游 巍1，钱 峰2（1.北京老年医院药剂科，北京 100095；2.国防大学医院药剂科，北京 100091）

目的：探讨重组人脑利钠肽（rhBNP）联合多巴胺对老年慢性心力衰竭（CHF）患者的疗效，及对心功能和血清炎症因子的影响。方法：90例CHF患者随机分为两组，每组45例，在常规治疗的基础上，对照组应用硝酸甘油联合多巴胺治疗，观察组应用rhBNP联合多巴胺治疗。比较两组临床疗效、心功能及血清炎症因子的改善情况。结果：观察组总有效率为95.3%，对照组78.6%，两组差异具有统计学意义（χ2= 5.308，P＜ 0.05）。治疗后，观察组LVEF、CI较对照组升高更为显著（P＜0.05）。观察组CRP、IL-6较对照组明显降低（P＜ 0.05），IL-10则明显升高（P＜ 0.05）。结论：重组人脑利钠肽联合多巴胺治疗老年CHF短期疗效显著，有利于改善心功能，降低血清炎症因子。

慢性心力衰竭；重组人脑利钠肽；多巴胺；炎症因子

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心脏结构或功能性疾病导致的心脏排血不能满足组织代谢所需的一组临床综合征。CHF是多种心血管疾病发展的终末阶段，具有较高的发病率、致残率、致死率，已成为心血管疾病患者的主要死亡原因[1]。老年患者因器官功能退化，合并基础疾病较多，对疾病抵抗力和对药物的反应下降等原因，其出现CHF后常病情凶险，需及时采取有效的治疗措施。重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是利用基因重组技术合成的一种类激素样多肽物质，在急性期心力衰竭中疗效得到了广泛认可。近年来研究显示[2]，rhBNP对慢性心衰急性发作患者同样有效，但其机制多集中在调节交感神经和肾素活性方面，对炎症因子的研究较少。因此，本课题组研究了rhBNP联合多巴胺治疗CHF的疗效及对血清炎症因子的影响，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经院伦理委员会论证通过，患者或家属签署知情同意后实施。选取2014年7月至2016年12月期间于我院心血管内科住院治疗的老年CHF患者，根据纳入与排除标准，共纳入90例患者。应用随机数字表法，将其随机分为两组，每组45例。观察组：男性26例，女性19例，年龄61 ～ 85岁，平均（67.25±6.82）岁，病程3 ～ 22年，平均（10.72±4.50）年，急性加重2 ～ 20 d，平均（7.15±3.32） d，纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅲ级22例，Ⅳ级23例，BNP平均为（1 385.4±427.8） pg·mL-1，原发病为冠心病26例，风心病10例，心肌病6例，瓣膜病3例；对照组：男性24例，女性21例，年龄60 ～ 86岁，平均（68.12±6.57）岁，病程4 ～ 21年，平均（10.35±4.92）年，急性加重2 ～ 21 d，平均（7.64±3.45） d，NYHA Ⅲ级24例，Ⅳ级21例，BNP平均为（1 437.5±389.3） pg·mL-1，原发病为冠心病28例，风心病9例，心肌病6例，瓣膜病2例。两组患者在性别、年龄、病程、急性加重时间、NYHA分级、BNP及原发病等方面的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准CHF的诊断参照2014年的中国心力衰竭诊断和治疗指南[3]，并选择射血分数降低（＜ 50%）的CHF患者，年龄≥60岁，按照NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级者。

1.2.2 排除标准1）急性左心衰或射血分数保留的慢性心衰患者；2）急性心肌梗死、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、缩窄性心包炎、重度脉瓣狭窄、先天性心脏病患者；3）收缩压＜ 90 mm Hg、心源性休克或血流动力学不稳定者；4）慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞等肺部病变导致的呼吸困难患者；5）严重肝肾功能不全、肿瘤或精神疾病患者；6）对研究所用药物过敏或存在其他使用禁忌者。

1.3 治疗方法

首先，两组患者均给予常规治疗方法，包括卧床休息、吸氧、限盐限水、维持内环境平衡，避免使用损害心肌药物，合并肺部感染者，积极抗感染治疗；应用袢利尿剂、螺内酯利尿，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）改善心室重塑，β受体阻滞剂控制心室率；必要时加用洋地黄增强心肌收缩力，硝酸酯类改善心绞痛症状，他汀类调脂稳定斑块等。在此基础上，对照组给予硝酸甘油（北京益民药业有限公司，国药准字H11020289，10 μg·min-1起）联合多巴胺（江苏亚邦强生药业有限公司，国药准字H32023366，2 μg·kg-1·min-1）泵点，并根据血压情况，调整硝酸甘油用量；观察组给予rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033）1.5 μg·kg-1静脉注射，然后以0.007 5 ～ 0.010 μg·kg-1·min-1的速度泵点，联合多巴胺（2 μg·kg-1·min-1）泵点，根据血压情况调整rhBNP用量。两组患者均泵点72 h后停药。继续治疗满7 d后对以下指标进行评价。

1.4 观察指标

1）临床疗效的评价：显效：胸闷、气短、呼吸困难等临床症状明显缓解，NYHA分级改善2级及以上；有效：临床症状部分缓解，NYHA分级改善1级；无效：症状未见明显减轻，NYHA分级未见明显改善或加重，或患者死亡。总有效率 =（显效+有效）/总例数×100%。2）心功能的比较：分别于入院当天及治疗7 d后行心脏超声检查，比较两组患者左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、心脏指数（CI）的变化情况。3）血清炎症因子的比较：分别于治疗前及治疗7 d后，采取清晨空腹静脉血，比较C反应蛋白（CRP）及IL-6、IL-10的变化情况。CRP测定采用免疫比浊法，IL-6、IL-10的测定采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件包进行处理，计量资料采用（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，均以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组2例患者出现病情变化转院治疗，余43例完成研究，其中显效28例，有效13例，总有效率95.3%；对照组1例患者出现病情变化自动出院，2例中途加用rhBNP治疗退出研究，余42例患者完成研究，其中显效19例，有效14例，总有效率78.6%。两组临床疗效的差异具有统计学意义（χ2= 5.308，P= 0.021），详见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients

2.2 心功能

治疗前，两组患者LVEF、CI的差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，观察组LVEF、CI均较对照组明显升高，且LVEF、CI的差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后LVEDD的差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表2。

表2 两组患者心功能指标的变化情况Tab 2 The change of cardiac function index between the two groups

2.3 血清炎症因子

治疗前，两组患者CRP、IL-6及IL-10的差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，与对照组相比，观察组患者的CRP、IL-6明显下降（P＜ 0.05），IL-10明显上升（P＜ 0.05），且CRP、IL-6和IL-10的差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。详见表3。

表3 两组患者血清炎症因子的变化情况Tab 3 The change of serum inf l ammatory factors between the two groups

2.4 不良反应

观察组出现低血压2例，恶心呕吐1例，头痛1例，不良反应发生率为9.3%（4/43）；对照组出现低血压1例，头痛2例，不良反应发生率为7.1%（3/42）。两组不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

3 讨论

BNP是由32个氨基酸构成的一种多肽类循环激素，主要由心室肌细胞合成、分泌，具有利钠、排水、扩张血管等作用。当出现心肌损伤或心功能不全时，心室壁张力增加，BNP代偿性分泌增加，但此时的BNP降解加快、生理效应减低，内源性BNP常无法完全代偿机体需要，需外源性补充BNP以纠正这一失衡[4]。rhBNP是利用重组技术从大肠杆菌中提取的一种多肽，具有与内源性BNP相同的氨基酸序列，可模拟BNP的生理作用。由于rhBNP没有正性肌力作用，其不会增加心肌耗氧量。

硝酸甘油为硝酸盐类药物，通过与血管平滑肌上的硝酸酯受体结合，起到扩张动静脉，降低回心血量和外周血管阻力作用，从而降低心脏前后负荷，改善心功能。多巴胺为去甲肾上腺素前体，其作用随剂量改变而不同，小剂量时作用于多巴胺受体，使肾血管扩张、肾血流量增加，利于水钠排泄；中等剂量时，作用于心脏β1受体，使心肌收缩力增强，此时不影响外周血管阻力，起到增加心输出量，改善冠脉血流等作用。本研究采用2 μg·kg-1·min-1的速度泵点，属于中小剂量，可同时起到强心、利尿的作用。多巴胺与硝酸甘油联用，具有良好的协同作用，对于CHF具有良好的疗效[5]。

本研究中，以硝酸甘油联合多巴胺为对照，观察rhBNP联合多巴胺的治疗效果，结果显示，观察组总有效率高于对照组，LVEF及CI改善也优于对照组，提示rhBNP联合多巴胺更有利于CHF的治疗。分析原因，可能是外源性补充的rhBNP模拟了BNP的生理作用，其通过与特异性受体结合，引起细胞内环磷鸟苷（cGMP）浓度升高，起到扩张全身动静脉，降低心脏前后负荷作用；同时，还可抑制醛固酮系统和交感神经的活性，增加水钠排泄，提高心输出量。但两组治疗前后的左室舒张末期内径均未见明显变化，考虑与CHF患者心室重塑有关，短期用药不会对其有显著改善作用。

炎症细胞因子在调控生理平衡方面具有重要作用，CHF患者存在促炎因子的过度激活，抗炎因子相对不足。CRP为最早报道的炎症因子，反应了机体的整体炎性状态，可刺激其他炎性细胞因子（如IL-6、白细胞趋化因子等）的释放，并抑制一氧化氮的合成，造成血管内皮功能紊乱，促进心室重塑[6]。IL-6在炎症反应中起着核心调节作用，可增强中性粒细胞的黏附、释放，直接损伤心肌细胞，抑制心肌细胞的收缩藕联反应，并诱导肝细胞产生纤维蛋白原，参与血栓形成和CHF进展[7]。IL-10为一种抗炎细胞因子，具有抑制IL-6、肿瘤坏死因子α活性等作用。Iskandar等[8]研究证实，IL-10在心室重塑及CHF发展过程中发挥了重要作用。

本研究结果表明，两组患者治疗后促炎因子CRP、IL-6均降低，抗炎因子IL-10升高，但观察组改善更为明显。Song等[9]研究显示，rhBNP可能是通过上调抗氧化酶活性及抑制NF-κB活性，调节炎症因子水平而发挥保护作用。有研究[10]表明rhBNP能够抑制CHF患者过度释放IL-6等炎症介质，从而减轻对心肌细胞的毒性作用，减轻CHF患者的心室重构。结合以上国内外研究，我们认为rhBNP联合多巴胺更有利于降低CHF患者血清炎症因子。此外，也有一些研究认为rhBNP对CHF患者作用有限。一项meta分析显示[11]，rhBNP与硝酸甘油对CHF患者的死亡率及病情缓解率基本相同。国内张霞等[12]研究显示，rhBNP虽然能短期改善CHF患者症状，但不利于抑制心肌炎症和纤维化，可能对CHF患者长期预后不利。

综上所述，本研究结果提示rhBNP联合多巴胺治疗老年CHF患者短期疗效显著，有利于改善患者心功能，降低血清炎症因子，但有关rhBNP的长期疗效仍有待进一步研究。

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《中国药物应用与监测》杂志2017年征订启事

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Effects of recombinant human brain natriuretic peptide combined with dopamine on cardiac function and serum inf l ammatory factors in elderly patients with chronic heart failure

YOU Wei1, QIAN Feng2(1. Pharmacy Department of Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095, China; 2. Department of Pharmacy, The National Defense University Hospital, Beijing 100091, China)

Objective:To investigate the effects of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) combined with dopamine in elderly patients with chronic heart failure (CHF), and its effects on cardiac function and serum inflammatory factors.Methods:A total of 90 patients with CHF were randomly divided into two groups, with 45 cases in each group. In addition to conventional treatment, the control group was treated with nitroglycerin and dopamine, while the observation group was treated with rhBNP combined with dopamine. The clinical efficacy, cardiac function and serum inflammatory factors were compared between the two groups after the treatments.Results:The difference in total effective rate was statistically significant (95.3% in observation group and 78.6% in control group, respectively; χ2= 5.308,P＜ 0.05). After the treatment, the LVEF and CI in the observation group were significantly higher than those in the control group (P＜ 0.05). The levels of CRP and IL-6 in the observation group were significantly lower than those in the control group (P＜ 0.05), while IL-10 was higher in the observation group (P＜ 0.05).Conclusion:Recombinant human brain natriuretic peptide combined with dopamine may exert an excellent short-term effect in elderly CHF patients. It helps to improve heart function and reduce serum inf l ammatory factors.

Chronic heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Dopamine; Inf l ammatory factor

R969.4

A

1672 – 8157(2017)04 – 0197 – 04

2017-04-12

2017-06-13）

北京市属医院科研培育计划项目（PX2016064）

游巍，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：wyou78@163.com