中医药治疗肿瘤相关性贫血疗效的Meta分析

黄敏娜，贾英杰，陈 军，李小江，林立森

中医药治疗肿瘤相关性贫血疗效的Meta分析

黄敏娜，贾英杰，陈 军，李小江，林立森

目的：证实中医药治疗肿瘤相关性贫血的疗效，为治疗肿瘤相关性贫血的研究提供更科学客观的依据。方法：研究对象为2010—2014年间公开发表的以中医药治疗恶性肿瘤相关性贫血为观察组，以无中医药参与肿瘤相关性贫血治疗为对照组的完全随机对照研究文献。采取全文检索的方式，中文检索词包括贫血、恶性肿瘤、癌、中医药、中药等。电子检索中文数据库(CNKI、VIP、CBM、万方数据)及英文数据库(Medline、Cochrane Library)。主要结局指标：外周血象HGB、RBC、HCT及KPS评分。按照Cochrane偏倚风险表方法评价纳入文献质量，应用Cochrane协作网提供的RevMan(Review Manager)v5.3统计软件进行统计资料分析。结果：纳入19个病例对照试验，共纳入患者1244例，汇总分析显示中医药的介入不仅能够在一定程度上使肿瘤相关性贫血患者的HGB水平、RBC水平、HCT水平等实验室指标得以提升（P＜0.05），还可使肿瘤相关性贫血患者的生活质量KPS评分得以提升（P＜0.05），进而提升总体治疗的有效率，改善肿瘤患者的体能和精神状况。结论：中医药一定程度上在肿瘤相关性贫血方面具有疗效，但还需进一步开展高质量的试验加以证实。

中医药；肿瘤相关性贫血；Meta分析

恶性肿瘤的发病呈逐年上升趋势，预计到2020年，恶性肿瘤的发病人数将增加50%，肿瘤治疗相关的并发症更引起临床重视。2015年版肿瘤相关性贫血临床实践指南[1]指出：肿瘤相关性贫血是指肿瘤患者在疾病的发展过程中以及在抗肿瘤治疗过程中发生的贫血。其总体发生率在40%以上，老年及放疗后肿瘤患者中发病率高达60%～70%，已成为恶性肿瘤的一个独立预后不良因素[2-4]，影响肿瘤患者的生存质量(quality of life,QOL)，降低总生存率[5]。纠正贫血可改善患者转归[6-7]，患者的QOL也随之改善[1]。

近年来中医药治疗肿瘤相关性贫血的研究报道不断涌现。本文从循证医学角度通过对近年来发表的中医药治疗肿瘤相关性贫血的相关文章进行Meta分析，增加统计学检验效能，减少误差，以证实中医药治疗肿瘤相关性贫血的疗效，为治疗肿瘤相关性贫血的研究提供更科学客观的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：⑴研究设计：2010—2014年公开发表且得出结论的前瞻性随机对照试验(RCT)。⑵研究对象：存在肿瘤相关性贫血的患者，包括由肿瘤方面的因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）两个方面导致贫血的恶性肿瘤患者；文献病例临床资料及随访资料完整；文献病例为实体肿瘤。⑶干预措施：试验组使用中药和(或)中成药制剂方法治疗；对照组为空白或使用其他治疗方法治疗，在治疗中不得应用含中药成分的药物。可联合化疗、支持治疗、使用促红细胞生成素（EPO）等治疗。⑷主要结局指标：外周血象HGB、RBC、HCT及KPS评分

文献排除标准：⑴排除专家评述、个案报道、普通综述、药理实验、动物实验、非病例对照、与研究内容无关等文献。⑵排除实验设计欠科学，实验数据分析不合理、数据质量不可靠、研究对象不符合纳入标准的文献。⑶排除病例样本量小于30例的文献。⑷排除研究对象为血液系统恶性肿瘤等非实体恶性肿瘤患者的文献。由2位研究者独立检出文献的题名和摘要，对可能纳入的文献阅读全文，以确定其是否真正符合纳入标准文献，若意见有分歧，则通过讨论得出结论。

1.2 检索策略 数据库包括：中国期刊全文数据库（CNKI，2010/01/01—2014/12/31）；万方专业检索式为（2010年—2014年）；维普高级检索式为(2010年—2014年)；Pubmed（2010/01/01 to 2014/12/31）。中文检索策略：主题=贫血、恶性肿瘤、癌、中西医结合、中医药、中医、中药。英文检索词策略：Title/Abstract=anemia、traditional chinese medicine、TCM、chinese herbal、oncology、cancer、tumour。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，同时辅以手工检索相关期刊，并在互联网上搜索相关资料，以获得最全面合格的文献。

1.3 资料筛选及提取 由两名研究者独立检索文献，并阅读拟纳入文献的题目及摘要，排除重复，对符合纳入/排除标准的文献进行全文检索及评价，意见不一致时通过请教专家，讨论决定。制定“文献信息提取表”，由1位研究者提取和录入资料，另1位研究者核对。资料提取内容包括：⑴一般资料：题目、作者、发表时间等；⑵研究特征：样本大小、随机隐藏、治疗方法等；⑶评价指标：外周血象值、卡氏评分等；⑷文献质量评分；⑸对纳入的资料不齐全的研究，可以联系研究者从研究者本人处获取资料补充研究报告。

1.4 质量评价 对纳入RCT的方法学质量评价釆用RevMan软件中自带的Cochrane偏倚风险表。从“随机分配方案的产生”、“隐蔽分组”、“对患者和医生实施盲法”、“对结果评价实施盲法”、“不完整的结果数据”、“选择性的结果报告”、“其他偏倚”这七个方面按以下标准进行偏倚风险评估：“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。创建偏倚风险表，并生成偏倚风险百分图，偏倚风险总结图，分析文献质量。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan(Review Manager)v5.3统计软件进行统计资料分析。观察指标为计数资料采用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(WMD)，两者均以95%可信区间（CI）表示。而后进行异质性检验，当试验结果的异质性无统计学意义(I2＜50%)时，选择固定效应模型作Meta分析，当试验结果的异质性有统计学意义(I2＞50%)时，选择随机效应模型。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”(funnel plot)进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出文献301篇，其中CNKI数据库86篇，万方数据库10篇，维普数据库185篇，Pubmed数据库20篇。按纳入标准和排除标准经严格文献筛选后，发现重复文献75篇，阅读摘要后排除文献167篇，阅读全文后排除文献40篇，最终纳入合格文献19篇，其中19篇中文文献，0篇英文文献。见图1。

2.2 纳入文献情况 19个病例对照研究，观察组病例均明确使用了中药成分治疗肿瘤相关性贫血；对照组为空白或使用其他治疗方法治疗，在治疗中不得应用含中药成分的药物。其中联合EPO治疗有6篇，明确同时联合化疗4篇，联合支持治疗的9篇。

19篇纳入文献中，以HGB为评价指标的有17篇；以RBC为评价指标的有11篇；以HCT为评价指标的有8篇；以KPS评分为评价指标的有6篇。见表1。

图1 文献检索工作流程图

表1 纳入研究的一般资料

2.3 Meta分析结果 HGB结果共17篇文献符合纳入评价，观察组共576例，对照组共567例。经Rev-Manv5.3统计软件分析，研究结果有统计学异质性（P＜0.00001，I2=94%），采用随机效应模型进行Meta分析计算加权均数差WMD后得到结果：[MD= 11.30，95%CI=(6.21，16.40)，合并效应量的检验Z= 4.35，P＜0.0001]。见图2。

结果显示：其MD合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，HGB在观察组及对照组中差异有统计学意义，说明中医药治疗对肿瘤相关性贫血患者的HGB水平有一定的提升作用。

图2 HGB森林图

再用漏斗图检验偏倚，结果见图3。

图3 HGB漏斗图

研究结果显示：如图3漏斗图对称性一般，提示本研究结果有受发表偏倚影响的可能性。具体分析，联合EPO、联合化疗，联合支持治疗三个亚组均具有一定的偏倚风险。

RBC结果共11篇文献符合纳入评价。经Rev-Manv5.3统计软件分析，研究结果有统计学异质性（P＜0.00001，I2=88%），采用随机效应模型进行Meta分析计算加权均数差WMD后得到结果：[MD= 0.41，95%CI=(0.14，0.68)，合并效应量的检验Z= 3.00，P=0.003]。见图4。

图4 RBC森林图

结果显示：其MD合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，RBC在观察组及对照组中差异有统计学意义，说明中医药治疗对肿瘤相关性贫血患者的RBC水平有一定的提升作用。

再用漏斗图检验偏倚，结果见图5。

图5 RBC漏斗图

研究结果显示，漏斗图对称性一般，提示本研究结果受发表偏倚影响的可能性较大。

HCT结果共8篇文献符合纳入评价。经Rev-Manv5.3统计软件分析，研究结果有统计学异质性（P＜0.00001，I2=96%），采用随机效应模型进行Meta分析计算加权均数差WMD后得到结果：[MD= 5.75，95%CI=(2.91，8.60)，合并效应量的检验Z= 3.97，P＜0.001]。见图6。

图6 HCT森林图

结果显示：其MD合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，HCT在观察组及对照组中差异有统计学意义，说明中医药治疗对肿瘤相关性贫血患者的HCT水平有一定的提升作用。

再用漏斗图检验偏倚，结果见图7。

研究结果显示，当研究数目偏少时（＜10篇），漏斗图不能识别发表偏倚。

KPS评分结果共6篇文献符合纳入评价。经RevManv5.3统计软件分析，研究结果有统计学异质性（P＜0.02，I2=62%），采用随机效应模型进行Meta分析计算加权均数差WMD后得到结果：[MD=8.17，95%CI=(5.61，10.74)，合并效应量的检验Z=6.25，P＜0.00001]。见图8。

图7 HCT漏斗图

图8 KPS评分森林图

结果显示：其MD合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，KPS评分在观察组及对照组中差异有统计学意义，说明中医药治疗对肿瘤相关性贫血患者的KPS评分水平有一定的提升作用。

再用漏斗图检验偏倚，结果见图9。

图9 KPS评分漏斗图

研究结果显示，当研究数目偏少时（＜10篇），漏斗图不能识别发表偏倚。

3 讨论

本文通过荟萃分析和按照单个结局分析结果显示中医药的介入不仅能够在一定程度上使肿瘤相关性贫血患者的HGB水平、RBC水平、HCT水平等实验室指标得以提升，还可使肿瘤相关性贫血患者的中医症状得以减轻、生活质量得以提升，进而提升总体治疗的有效率，改善肿瘤患者的体能和精神状况。

本研究的局限性:（1）总体文献质量偏低：本研究纳入19篇文献中大部分的研究只是描述“随机分成两组”而没有描述具体随机的方法；所有纳入的19篇文献均未对分配方案隐藏进行说明，对盲法的应用上均未提及。（2）文献的异质性偏高：本研究纳入的19篇文献中，其并没有一个标准化的治疗方案，存在着联合治疗的方式不统一，治疗疗程不统一，联合EPO、化疗等会不会影响数据客观性等问题；（3）缺乏对肿瘤相关性贫血疗效的分层研究及复发率的研究：目前中医药对肿瘤相关性贫血疗效的研究均着眼于总体疗效，缺乏对轻度贫血、中度贫血、重度贫血疗效的分层研究。通过临床经验可以发现，中医药对于轻度贫血和中度贫血往往具有一定的疗效，而对于重度贫血的改善则不明显。肿瘤相关性贫血是一个慢性疾病，具有着治疗周期长、复发率高，单纯使用输血治疗或EPO治疗疗效持续时间短的特点。通过临床经验可以发现，中医药治疗肿瘤相关性贫血具有起效相对较慢但疗效持续时间相对较长、复发率相对较低的特点。这急需通过一系列的临床病例对照研究加以验证，并以此指导临床实践。

对未来研究的建议:国内虽然进行了相当数量的中药治疗肿瘤相关性贫血的临床试验，但试验的方法学质量仍有待提高。从一些结局指标可以看出，文章异质性较大，其长期疗效尚需大样本高质量的RCT进一步验证，并进一步开展对肿瘤相关性贫血疗效的分层研究和复发率的研究。

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（收稿：2017-01-26 修回：2017-05-20）

（责任编辑 林洪生 屈振亮）

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A Systematic Review on the Clinical Efficacy of Traditional Chinese Medicine in Treating Cancer Relat⁃ed Anemia

HUANG Min-na,JIA Ying-jie,Chen Jun,et al.
First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin（300193），China

Objective To confirm the curative effect of traditional chinese medicine in the treatment of cancer-related anemia,and to provide more scien⁃tific and objective basis for research of cancer-related anemia. Methods The research object was published in the treatment of chinese medicine correlation of malignancy anemia as the observation group,with no partici⁃pation in cancer-related anemia treatment of traditional chinese medicine as control group in randomized con⁃trolled research literature from 2010 to 2014.By the method of full text retrieval,chinese retrieval words includ⁃ed anemia,tumor,cancer,traditional chinese medicine,chinese medicine,etc.The Electronic retrieval database was CNKI,WANFANG,VIP and Pubmed database.Main outcome indicators were:peripheral blood like HGB、RBC、RCT and KPS scores.According to the Cochrane faced method evaluation,literature quality and extrac⁃tion of available data were included.The RevMan(Review Manager)v5.3 statistical software supplied by Co⁃chrane net was used to finish the statistical data analysis. Results Total 19 cases of controlled trials were re⁃trieved,including 1244 cases of patients.The results showed that the intervention of chinese medicine could not only improve the HGB level,RBC level and HCT level in patients with cancer-related anemia to a certain ex⁃tent(P＜0.05),but also can improve the quality of surxival，improve patients of KPS score(P＜0.05),and then improve the overall treatment of the effective rate and improve the physical and mental status of cancer patients. Conclusion The intervention of chinese medicine has curative effect to a certain extent in treatment of can⁃cer-related anemia.The result needs to be further confirmed by high quality tests.

Traditional chinese medicine;cancer-related anemia;meta analysis

R730.3

：A

：1007-6948(2017)04-0343-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.04.002

天津市科技计划项目（15ZXLCSY00020）

天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（天津 300193）

贾英杰，E-mail:jiayingjie1616@sina.com