中国近十年复发性急性胰腺炎病因及临床特征的Meta分析

郭英杰 宋文 李晓宇 荆雪 丁雪丽 张鹏 田字彬

·论著·

中国近十年复发性急性胰腺炎病因及临床特征的Meta分析

郭英杰 宋文 李晓宇 荆雪 丁雪丽 张鹏 田字彬

目的 总结我国近10年复发性急性胰腺炎(RAP)的病因及临床特征。方法 以急性胰腺炎(AP)、复发、病因为检索词，检索2000年1月至2016年12月Pubmed、Medline、EMbase、中国知网、万方及维普数据库收录的文献。应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 16篇文献共3 980例患者(复发组1 231例，初发组2 749例)纳入研究。患者年龄、性别与AP复发无相关性；胆源性、酒精性、饮食不当等因素与AP复发相关，但不是影响RAP的因素；复发组高血脂症病因占17.00%，初发组占10.20%，两组间差异有统计学意义(P=0.002)，高血脂症是影响AP复发的重要危险因素。初发组与复发组患者中SAP分别占16.83%和24.13%，并发症发生率分别为11.43%、15.13%，黄疸出现率分别为28.20%、32.53%，复发组均显著高于初发组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。结论 高脂血症为我国AP复发的重要危险因素，RAP患者更易出现并发症及黄疸，更易发展为SAP。

胰腺炎； 复发； 高脂血症； Meta分析

复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是指 AP发作至少2次，每次缓解后可无不可逆的组织损伤或内、外分泌功能障碍的一种特殊临床类型[1]。AP反复发作严重影响患者的生活质量，且有发展为慢性胰腺炎(CP)的风险[2]，故对AP复发可能性进行评估尤为重要。国内有不少关于RAP与AP病因的对照研究，对临床诊疗和管理有一定的指导意义，但各研究样本量有限，存在一定偏倚，针对影响我国AP复发的因素，目前尚缺乏完善的系统评价。本研究收集近10年国内RAP发病因素的相关文献，采用Meta分析的方法，汇总分析AP复发的高危因素，以期减少AP的复发并更好地指导RAP的治疗。

资料与方法

一、文献检索

检索Pubmed、Medline、EMbase、中国知网、万方及维普数据库2000年1月至2016年12月发表的国内有关RAP病因及临床特征的文献，中文检索词为“胰腺炎”、“复发”、“病因”。英文检索词为“Pancreatitis”、“Recurrence”、“Etiology”。检索语种为英语和中文，研究地区限定为中国。

纳入标准：(1)国内所有关于AP治愈后复发因素及临床特征的研究；(2)研究设计类型为队列研究或病例对照研究，各研究采用的方法类似、目的一致；(3)AP复发诊断标准[3]明确；(4)有详细的病例资料、完善的随访方案。排除标准：(1)原始数据不完整、失访率高的文献；(2)试验设计存在明显缺陷及方法质量学差、不符合提取标准的文献；(3)综述、科普、观点类文章。

二、文献质量评价

参照Newcastle-Ottawa量表(NOS)[4]评价纳入文献的研究方法学质量，主要包括研究对象选择(4分)、组间可比性(2分)和结果测量(3分)，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。由两名研究者独立对文献质量进行评价，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决，最终确定纳入的文献。

三、数据提取

由2名研究者对符合纳入标准的文献进行全文阅读，提取资料并交叉核对，内容包括(1)文献基本信息，包括文题、作者及发表时间、研究项目和样本量；(2)研究基本特征，包括研究时间，研究类型，研究对象的性别、年龄、病情严重程度、病因、结局指标等。

四、统计学处理

采用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入文献的异质性用I2检验。若P>0.1，I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，则采用随机效应模型分析[5]。二分类变量用OR值及95%可信区间(95%CI)表示。纳入文献数≥10个的文献采用漏斗图评估其发表偏倚，漏斗图对称则表示发表偏倚可能性较小。

结 果

一、纳入文献特征

共检索到455篇相关文献，最终纳入16篇文献3980例患者[6-21]，其中中文文献15篇，英文文献1篇。病例资料来源于国内10余个省市，涵盖16所三级医院的报道。纳入文献的基本特征见表1，文献质量评分均在5分以上，为高质量文献。

表1 纳入研究的16篇RAP临床研究的基本特征

二、影响AP复发因素的分析结果

共纳入7个可能影响RAP的危险因素，包括年龄、性别、胆源性疾病、高血脂、酒精、饮食不当、特发性因素。

1．性别：13篇文献[6,8-10,12-18,20-21]报道了性别与AP复发的关系，各研究间无异质性(P=0.35，I2=9%)。女性1 434例，AP复发441例，男性1 973例，AP复发566例，性别与RAP无相关性(OR=0.97，95%CI0.83～1.13，P=0.68)。

2．年龄：以年龄60岁作为分界线，4篇文献[14-16，18]评价高龄与AP复发的关系，各研究间存在异质性(P=0.0001，I2=85%)。<60岁1 053例，362例AP复发，≥60岁432例，106例AP复发，年龄与AP复发无相关性(OR=0.73，95%CI0.34～1.57，P=0.42)。

3．胆源性：16篇文献[6-21]比较了初发AP及RAP患者的胆源性病因占比，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=89%)。复发组胆源性病因占50.45%，初发组占49.52%，胆源性病因均是AP初发和复发的主要原因，但不是影响AP复发的高危因素(OR=1.19，95%CI0.77～1.85，P=0.44，图1)。

4．高血脂症：14篇文献[6-12，14,16-21]比较了初发AP及RAP患者的高血脂症病因占比，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=76%)。复发组高血脂症病因占17.00%，初发组占10.20%，两组间差异有统计学意义(OR=2.16，95%CI1.34～3.49，P=0.002)。高血脂是影响AP复发的重要危险因素(图2)。

5．酒精性：13篇文献[8-14，16-21]比较了初发AP及RAP患者的酒精性病因占比，各研究间存在异质性(P=0.01，I2=54%)。复发组酒精性病因占16.96%，初发组占14.47%，饮酒与AP复发无相关性(OR=1.24，95%CI为0.89～1.72，P=0.21)。

6．饮食不当：14篇文献[6-14，16-19，21]报道了初发AP及RAP患者的饮食不当因素，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=72%)。复发组中饮食不当者占25.89%，初发组中占24.84%，饮食因素与AP复发无相关性(OR=0.69，95%CI为0.45～1.05，P=0.08)。

7．特发性：11篇文献[7-13,17-18,20]报道了初发AP及RAP患者的不明病因占比，各研究间无异质性(P=0.13，I2=33%)。复发组中不明病因占13.03%，初发组中占24.84%，两组间差异有统计学意义(OR=0.57，95%CI0.44～0.72，P<0.05)。初发组特发性占比高可能与初诊时未予重视，未进行全面完善的检查有关(图3)。

图1 复发组与初发组胆源性病因所占比例比较的Meta分析森林图

图2 复发组与初发组高脂血症病因所占比例比较的Meta分析森林图

图3 复发组与初发组特发性病因所占比例比较的Meta分析森林图

三、RAP临床特征分析结果

1．病情严重程度：10篇文献[6-10,13-14,17-18,20]报道了初发AP及RAP患者的AP严重程度，各研究间无异质性(P=0.27，I2=19%)。复发组患者中SAP占24.13%(166/688)，初发组占16.83%(368/2 186)，复发组SPA占比显著高于初发组，差异具有统计学意义(OR=1.42，95%CI1.14～1.76，P=0.001，图4)。

2．黄疸：4篇文献[6-7,15-16]报道了初发AP及RAP患者的黄疸发生率，各研究间无异质性(P=0.12，I2=48%)。复发组患者中黄疸发生率为32.53%(95/292)，初发组为28.20%(196/695)，复发组黄疸发生率显著高于初发组，差异具有统计学意义(OR=1.61，95%CI1.16～2.23，P=0.005，图5)。

3．并发症：4篇文献[6-7,15,17]报道了初发AP及RAP患者的并发症发生率，各研究间无异质性(P=0.27，I2=24%)。复发组患者中并发症发生率为15.13%(69/456)，初发组为11.43%(128/1 120)，复发组并发症发生率显著高于初发组，差异具有统计学意义(OR=1.60，95%CI1.15～2.22，P=0.005，图6)。

图4 复发组与初发组病情严重程度所占比例比较的Meta分析森林图

图5 复发组与初发组出现黄疸情况所占比例比较的Meta分析森林图

图6 复发组与初发组出现并发症情况所占比例比较的Meta分析森林图

四、发表偏倚

纳入研究的性别、胆源性、高血脂症、酒精性等因素均在10篇文献以上，漏斗图显示各因素的发表偏倚均较小(图7)。

讨 论

AP属临床常见消化系统疾病，随着医疗水平的提高，AP治愈率明显提高，但复发率未见下降，国外报道复发率一般在30%左右[2,22]，本Meta统计我国近10年间AP复发率为24.25%，略低于国外平均水平，考虑可能与种族、地域、饮食生活习惯差异等有关。

国内不少研究认为胆系疾病是导致AP复发的高危因素，但本Meta结果显示，胆源性病因是AP初发和复发的主要原因，但不是影响AP复发的高危因素。因此，针对胆源性AP患者进行病因干预能有效预防AP复发[23]，但也说明不少AP患者在初发时尚未得到及时、有效的病因治疗而致AP复发。本Meta分析中有3篇文献[16,18,20]报道了胆囊切除术后AP复发，可能与胆管微小结石或Oddi括约肌功能障碍有关，采用了内镜下Oddi括约肌切开术(EST)治疗有效。

图7 性别(7A)、胆系因素(7B)、血脂因素(7C)、酒精因素(7D)的漏斗图

高血脂和AP复发之间的关系逐渐受到关注，有报道[24-25]指出高脂血症诱发的RAP更易向慢性胰腺炎发展，改善生活方式，监测血脂，合理应用调脂药物可有效降低AP的复发率。本结果显示，高脂血症患者在复发组中的比例高于初发组，其机制可能与血液黏滞度增加、胰腺微血管受脂肪栓子影响等因素有关[26]。酗酒及暴饮暴食可导致十二指肠乳头水肿与Oddi括约肌痉挛，是AP发作的重要诱因。本研究中酒精及饮食因素在AP病因中仅次于胆源性因素，与AP发病密切相关，但复发组与初发组酒精及饮食因素的差异无统计学意义，其是否与RAP有关有待进一步证实。此外，年龄≥60岁组与<60岁组、男性与女性在初发组和复发组占比的差异均无统计学意义。

AP反复发作是否会发展为SAP目前报道不一。张瑜[20]描述了病情严重程度与复发次数的关系，指出复发2次及以上者更易发生SAP。这可能与RAP反复炎症刺激更易诱发全身炎症反应，导致胰腺微循环障碍有关[27]。本研究中复发组SAP的比例及出现并发症情况均高于初发组。部分学者认为，复发组患者更易出现肝功能损害、胆汁淤积[16,28]，本Meta分析发现复发组出现黄疸的比例更高，与上述结论一致。

除外上述因素外，一些基因缺陷[29]也增加了AP复发的风险，但我国的研究报道罕见。韦彩香[18]报道177例AP伴发脂肪肝患者在复发组占比较初发组高，认为脂肪肝可能是AP复发的危险因素。Ahmed等[30]对15家医院669例初发AP患者追踪随访，发现吸烟是AP复发重要的独立危险因素，甚至超过酒精性因素。

本Meta分析仍存在一些不足之处：(1)各文献间异质性较大，可能是不同研究地区医疗水平差异所致；(2)仅对纳入文献中关注程度较高的危险因素进行分析；(3)各研究随访年限不同，可能对复发率的判断产生一定影响；(4)纳入的文献均为回顾性病例对照研究，随访观察具有局限性。

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(本文编辑：吕芳萍)

Meta analysis of etiology and clinical features of recurrent acute pancreatitis in China in recent decade

Guo Yingjie, Song Wen, Li Xiaoyu, Jing Xue, Ding Xueli, Zhang Peng, Tian Zibin.

Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China

Tian Zibin, Email: tiazb@qdumh.qd.sd.cn

Objective To summarize the etiology and clinical features of recurrent acute pancreatitis(RAP) in the recent 10 years in China. Methods Pubmed, Medline, EMbase, CNKI, Wan fang and VIP database were searched for relevant articles published from January 2001 to December 2016 using "Pancreatitis", "Recurrence" and "Etiology" as term index words. Meta analysis was conducted by RevMan5.3 software. Results A total of 16 studies involving 3 980 patients (RAPn=1 231，APn=2 749) were included. The age and sex were not correlated with AP recurrence. Biliary diseases, alcohol, inappropriate diets were associated with AP recurrence, but these were not the factors influencing RAP. Hyperlipidemia was responsible for the occurrence of pancreatitis in 17.00% of RAP and 10.20% of AP, with statistically significant difference(P=0.002). Hyperlipidemia was an important risk factor influencing AP relapse. The percentage of SAP in AP and RAP patients was 16.83% and 24.13%, respectively, and the complication rate was 11.43% and 15.13%, and the percentage of jaundice was 28.20% and 32.53%. Those in RAP were higher than those in AP, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Conclusions Hyperlipidemia was the predominant risk factor for RAP in China, and the patients with RAP tend to progress into SAP, and have jaundice and complications.

Pancreatitis; Recurrence; Hyperlipidemias; Meta-analysis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.005

266000 山东青岛， 青岛大学附属医院消化内科

田字彬，Email: tiazb@qdumh.qd.sd.cn

2017-02-08)